临床试验-肿瘤：ADRS的构建
前面文章分享了BOR确认的过程，BOR确认一般在ADaM ADRS中处理。这篇文章介绍，基于RECIST1.1标准，当BOR需要确认时，ADRS的构建。
文章共4部分，重点内容是第4部分的Flag标记，会详细介绍最佳总体疗效标记与首次客观缓解标记。同时，我也准备了练习文档，本文中的所有示例，均可以在练习文档的Examples页查看。
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1. 肿瘤分析的分类数据
在肿瘤临床实验中，分析数据通常有两类，生存数据与分类数据。
生存数据一般保存到ADTTE中，而分类数据一般保存到ADRS中。分类数据包括BOR分类，以及根据BOR分类进一步衍生的其他分类数据，例如：
- BOR的取值：CR、PR、SD、PD、NE
- 是否达到客观缓解 (OR－CR、PR)：Y、N
- 是否疾病控制 (DC－CR、PR、SD)：Y、N
不同类别的数据对应不同的分析方法，相关分析方法后续再写文章介绍。
不同公司、不同项目可能有自己的ADaM处理方式。就分类数据而言，参数BOR是基础，这个内容一定会在数据集中进行衍生。但对于进一步衍生的参数，是否需要在ADRS中处理，看各家要求。
2. ADRS的主要内容
ADRS主要有两部分内容，第一部分是，BOR的生成，关于这个过程前面文章有详细介绍（临床试验-肿瘤：从RECIST 1.1出发梳理肿瘤BOR的确认）；第二部分是，特定肿瘤评估结果的筛选/标记（这部分也可以直接在后续衍生数据集中处理）。
ADRS的核心参数 (Parameter)有两个，时点疗效 (Timepoint/Overall Response)和最佳总体疗效 (Best Overall Response)。
根据时点疗效和最佳总体疗效的结果，我们会对相关记录进行筛选、标记，方便后续分析以及参数的衍生。
文章 临床试验-肿瘤：研究终点以及生存数据的介绍 中谈到，常用的肿瘤临床试验研究终点有2类：
- Overall Survival（OS，总生存期）
- Endpoints Based on Tumor Assessments（基于肿瘤评估的终点）
OS是生存数据，其结局事件是死亡；而基于肿瘤评估的终点可能是分类数据，也可能是生存数据，都与肿瘤评估结果有关。
如果试验中肿瘤评估疗效需要确认，那么第二类研究终点是需要基于确认后的疗效。
对于与这些终点相关的肿瘤评估结果，如果在ADRS中进行标记好，后续参数引用就会非常方便。
3. ADRS的结构
不同的公司可能有自己的ADaM处理方式，例如，肿瘤分析，可能还会构建其他中间数据集用以辅助输出。
ADRS中关于时点疗效的处理方式，各家公司应该大都相同，其结构为Per Subject Per Evaluator Per Time Point，受试者每一个时点都有一个时点疗效。
但BOR参数的处理，通常有两种结构：一种是Per Subject Per Evaluator，一个受试者只有一个最佳总体疗效；另一种是Per Subject Per Evaluator Per Time Point，一个受试者每个时间点上有一个最佳总体疗效，即到当前时间点为止的最佳疗效。
虽然ADRS的结构可能不同，但对于参数衍生过程来讲，重点不在于数据集的结构形式，而在于具体参数含义的理解。以BOR确认举例，首先要理解确认的算法逻辑，再考虑程序实现，最后考虑输出数据集的结构形式。
4. 相关Flag的标记
我以目前公司BOR参数的Per Subject Per Evaluator Per Time Point结构为例，介绍下特定肿瘤评估结果的标记筛选。
通常，纳入分析的肿瘤评估不能在疾病进展 (PD)、采用新疗法以及End of Study之后，除非另外说明，以下举例都默认满足这一条件。不同公司用于标记的变量名称 (ANLxxFL) 不一定相同，所以演示中我以名称缩写作为相关标记的变量名。
从编程角度来看，ADRS有2个Flag变量处理起来会复杂一些，一个是最佳总体疗效标记 (BORFL)，另一个是首次客观缓解标记 (FORFL)。
复杂的原因也好理解，这两个Flag的衍生都涉及CR和PR的确认，这个过程涉及到跨行处理。
4.1 BORFL - Best Overall Response / 最佳总体疗效标记
BORFL，标记最佳总体疗效取值的来源记录，在不考虑Evaluator的情况下，如果受试者有基线后时点疗效，那么一定会有一条BORFL = "Y"的记录，即总会有一个最佳总体疗效。
就分类数据的分析而言，我们只会关注具体的分类值，而不关注相关时间信息。但是从溯源角度来讲，我们需要标记BOR值对应的最初的取值来源，即需要标记对应的取值与对应的时点。
在Per Subject Per Evaluator Per Time Point结构下，最佳总体疗效的标记需要分类讨论。分类的条件是，最佳总体疗效的取值是否一定会与时点疗效值相同。
当最佳总体疗效取值为CR、PR、PD时，在时点疗效中一定有对应的相同值（参考前文BOR确认）；但是，当BOR取值为SD、NE时，在时点疗效中不一定是相同值。
下面进行分类介绍。
4.1.1 BOR取值为CR、PR、PD时，BORFL的标记
取值为CR时：
先介绍BOR取值为CR时，其来源记录的标记。假设以下受试者基线后的3个时点评估都满足SD的最小时限、相邻时点都满足确认的最小间隔：
TPR: PR-CR-CR
BOR: SD-PR-CR
举例整理成BDS结构：
在Per Subject Per Evaluator Per Time Point结构下，BOR是一个“不减”序列，后一个时点的BOR只会比前一个更好或相同。基于此，在受试者满足相关条件的记录中，最晚的一条记录的BOR值，即是该受试者的最佳总体疗效值。
显而易见，受试者001的最佳总体疗效值为BOR第3时点的值——CR，并且，这个值来源于TPR第2时点的值——CR。以这个例子来讲，只要这个受试者纳入分析的BOR值为CR就好。
在这个例子中，BOR的来源就是PARAMCD="OVRLRESP"的第2个时点。如果标记为PARAMCD="BESTRESP"的第3个时点，那么BOR的取值可以对应上，但是BOR发生的时点就会有偏差。所以需要从PARAMCD="OVRLRESP"记录中进行标记。
取值为PR、PD时：
BOR值为PR的情况与CR类似，也是PARAMCD="OVRLRESP"记录中进行标记，不再举例描述。
在RECIST1.1标准中，疗效PD是不需要确认的，在这种情况下，不管是标记OVRLRESP还是BESTRESP的记录，都能对应到BOR的取值与时点。
但一些研究可能基于自身考量，疗效PD也要求确认（基于Modified RECIST 1.1），这时为避免所标记的记录时点的偏误，BORFL的标记只能从PARAMCD="OVRLRESP"记录中筛选。
所以，一般地，疗效PD统一在PARAMCD="OVRLRESP"记录中进行标记。
4.1.2 BOR取值为SD、NE时，BORFL的标记
当BOR取值为SD、NE时，在时点疗效中不一定是相同值。如果BOR的来源直接标记时点疗效，可能会出现BOR取值无法对应的情况，所以对于BOR取值为SD、NE的情况，最佳总体疗效在PARAMCD="BESTRESP"记录中进行标记。
先看最佳总体疗效为SD的两个例子：
TPR: PR-NE-PD
BOR: SD-SD-SD
受试者002，第1时点疗效PR满足SD的最小时限，第1时点的参数BOR为SD。同时，这个PR没有得到后续时点疗效的确认，最终每个时点的BOR都为SD。
TPR: SD-NE-PD
BOR: SD-SD-SD
受试者003，第1时点疗效SD满足SD的最小时限，第1时点的参数BOR为SD，最终每个时点的BOR都为SD。
当BOR不一定与时点疗效值相同时，为了标记最终BOR对应的取值与对应的时点，我们只能从PARAMCD = "BESTRESP"中进行标记，如上图标记。
如果最后BOR取值为NE，与SD类似，BORFL也是在PARAMCD = "BESTRESP"记录中进行标记。但是考虑到NE是“最差”的疗效，BORFL的标记取最晚的NE记录。
举例如下：
TPR: PR-NE-NE (假设PR不满足SD的最小时限)
BOR: NE-NE-NE
4.1.3 两种BOR结构的联系
以上就是BOR参数Per Subject Per Evaluator Per Time Point结构下，BORFL的标记。在后续分析或进一步衍生BOR分类数据取值时，直接筛选BORFL="Y"就可以获取想要的分析取值。
在筛选BORFL="Y"之后，参数BOR的结构就转变为Per Subject Per Evaluator。从这一点看，两种结构只是呈现形式不同，本质逻辑是相同的。
4.1.4 BORFL的应用
BORFL的作用是筛选受试者的最佳总体疗效，基于此可能会进一步衍生相关二分类数据。
BOR取值的多分类数据，将会用于频数汇总表的输出：
二分类数据一般会涉及率以及率的可信区间的输出，例如，ORR：
相关编程处理，读者可以参考之前的文章：
4.2 FORFL - First Objective Response / 首次客观缓解标记
FORFL，标记首次被确认的CR或PR记录，未发生确认的CR或PR时，该Flag为空。
FORFL标记客观缓解记录，方便后续参数的衍生。如果各家ADRS标准并没有要求衍生这个Flag，也可以在后续其他数据集中直接进行对应记录筛选。但考虑到疗效确认在ADRS中处理，FORFL也在ADRS中处理会比较方便。
FORFL与BORFL这两个Flag的含义完全不同，但由于两者常会标记同一条记录，不少人容易将这两者搞混。
对于一个受试者来讲，如果其基线后至少有一次肿瘤评估，那么他一定会有一条BORFL标记的记录，即该受试者一定会有最佳总体疗效（哪怕是NE）；但受试者未必会有FORFL标记的记录，因为并非每个受试者都能达到客观缓解（CR或PR）。
4.2.1 FORFL生成举例
关于FORFL，我举两个例子：
TPR: PR-CR-CR
BOR: SD-PR-CR
对于受试者005，在其肿瘤评估中，既有被确认的PR，也有被确认的CR。最早的确认结果是第1时点的TPR的PR，所以对于该条记录，FORFL标记为Y。可以看到，BORFL与FORFL标记的记录不同。
TPR: PR-NE-PD
BOR: SD-SD-SD
对于受试者006，其肿瘤评估中，既没有被确认的PR，也没有被确认的CR，所以对于所有记录FORFL都为空值。
4.2.2 FORFL的应用
FORFL的作用是，筛选受试者首次被确认的CR或PR记录，常用于衍生相关的生存数据，例如：
- Time to response = Date of first response - First dose date + 1
- Duration of response = Date of first progressive disease or death or date of censoring - Date of the first response + 1
关于这一块内容，后续会在ADTTE数据集中进行介绍。
4.3 期中分析中的BORFL和FORFL
一些研究的期中分析中，在Cut off Date之前，由于缺乏足够的随访时间进行疗效确认，一些客观缓解暂时无法得到确认，但是在未来的评估中有潜力得到确认 (Subjects had an initial CR or PR and still have potential for future confirmative scans)。
这种情况下，期中分析也可能将这些未确认的客观缓解纳入统计分析。不过，只在期中分析中输出相关Output，后续PA、FA都不会有对应的Output输出。
如何理解这里的“有潜力”呢？抛开复杂的分类说明，我这里提供一个简单的方法——假设受试者当前最后一次评估记录后面，有一次疗效为CR的记录，并且满足相邻疗效确认的时间间隔。这种情况下得出的BORFL和FORFL，就是期中分析想要的对应标记。
4.3.1 期中分析中BORFL和FORFL生成举例
下面用3个例子进行说明。
受试者007
TPR: PR-PR-CR
BOR: SD-PR-PR
对于受试者007来讲，根据paramcd = "BESTRESP"最后一条记录判断，最佳总体疗效为PR，其来源为TPR的第1时点记录。同时，首次客观缓解的记录也是第一条记录。
对于TPR的第3时点评估的CR，其有潜力在接下来的随访中被Confirm。所以期中分析的最佳总体疗效为CR，其来源于第3时点的CR。由于第1时点的PR已经被Confirm，期中分析的首次客观疗效还是第1时点的PR。
受试者008
TPR: PR-NE-SD
BOR: SD-SD-SD
受试者008的最佳总体疗效为SD，其来源为BOR的首条记录。由于第1时点的PR没有得到确认，所以受试者002是没有客观缓解记录的。
在期中分析中，时点疗效PR有潜力被Confirm（这里参考BOR确认文章中的说明）。这时，期中分析的最佳总体疗效为PR，客观缓解也存在，均为首条记录PR。
受试者009
TPR: CR-PD-SD
BOR: SD-SD-SD
受试者009的最佳总体疗效为SD，其来源为BOR的首条记录。由于第1时点的CR无法得到确认，所以受试者003是没有客观缓解记录。
在期中分析中，时点疗效CR没有潜力被Confirm，这时，期中分析的最佳总体疗效依旧为SD，也不存在被Confirm的客观缓解。
4.3.2 期中分析中BORFL的应用
期中分析的BORFL用于计算期中分析的ORR：
也会用于衍生期中分析感兴趣的内容：
简单介绍下后两块的内容，可能其他公司并不会输出这些。这些内容一般只在期中分析呈现，研究人员会基于此做出一些期中分析的判断。
第一部分指的是，当前数据的最佳总体疗效为SD或NE，但是有潜力达到CR或PR，只是当前无法进行下一次疗效评估，没有被Confirm；第二部分指的是，当前数据中时点疗效有CR或PR，但即便考虑到下一次疗效评估，最佳总体疗效也没机会被Confirm为CR或PR，只能是SD或NE。
这两块的具体衍生逻辑就不介绍了。
总结
这篇文章介绍了肿瘤试验中，ADRS的构建，涉及内容有肿瘤分析分类数据的介绍、ADRS的主要内容与结构，以及相关Flag的标记。
ADRS的主要内容是，BOR的生成和相关记录的标记，读者可以先从具体概念含义入手，在理清逻辑思路后，再进行SAS编程实现。
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