被抑郁带走的希望，用快乐的回忆夺还

via 果壳网

J.K.罗琳女士在她的著名系列小说《哈利·波特》中描述了一种叫做“摄魂怪”（Dementor）的可怕魔物，这种虚无缥缈的怪兽可以吸走人类的美好回忆，让人陷入生不如死的痛苦之中。

正在吸走快乐回忆的摄魂怪。图片来源：《哈利·波特与凤凰社》

而在我们“麻瓜”的世界中，也有这样一种恶魔，它比“摄魂怪”更虚无缥缈却又更为恐怖——虽然它从来不会直接伤害任何人的身体，每年却有无数人被它夺去生命，这蛰伏在人群中的恶魔，名叫“抑郁症”。

人类认识抑郁症已经有非常久远的历史了，图为德国著名画家丢勒在16世纪的版画《抑郁症I》。图片来源：Albrecht Dürer。

哈利·波特可以使出“守护神咒”来对抗摄魂怪，可迄今为止，麻瓜们却还没有找到能阻止抑郁症的“守护神咒”。不过，在现代神经科学的帮助下，我们至少已经找到了许多能够缓解抑郁症状的途径。其中最迷人、最富有创意也最具技术含量的方法——把那些快乐的回忆从抑郁症手中重新夺回来。

这并不是什么未来科技，研究的第一步已经迈出。前阵子，《自然》期刊上的一篇论文，就阐述了如何用神经科学手段遏制小鼠的类抑郁症状。在揭示答案之前，咱们不妨先来看看记忆是怎么回事。

记忆是环境在大脑中留下的“印记”

自还处在蒙昧时期起，人们便已经开始思考记忆的本质。古人相信，记忆存寓于一种叫做“灵魂”的载体之内，古希腊的哲学家亚里士多德就认为[1]，记忆就是外界环境在灵魂上打下的“印记”：有的人灵魂太“硬”，记忆便难以形成；有的人灵魂太“软”，形成的记忆就容易消失。诚然，古人的观念太过朴素，不过亚里士多德至少说对了一点——记忆源自外界环境。

现在我们知道，大脑是思维的物质基础，而记忆就是外界环境在大脑中留下的“印记”。自18世纪开始，科学家们就做了大量的工作去了解大脑在记忆形成的过程中究竟具体发生了哪些变化。可直到20世纪上半叶，这项事业才终于迎来转机。

在经历过一次治疗癫痫的外科手术后，一位叫做亨利·古斯塔夫·莫莱森（Henry Gustav Molaison，“病人H.M.”）的病人[2]彻底丧失了形成新记忆的能力。毫无意外地，他成了无数神经科学家的研究对象。研究发现，他之所以丧失记忆能力，是因为他脑中有一块称为“海马”（Hippocampus）的区域被切除了。从此人们才恍然大悟：原来形成记忆的关键，就是这块不太起眼的脑区。

记忆形成的关键脑区——海马（Hippocampus）在人类大脑中的相对位置。图片来源：Life Science Databases (LSDB) /wikimedia.org

后来，在理查德·阿特金森（Richard Chatham Atkinson）与理查德·谢夫林（Richard Shiffrin）等科学家的工作[3]下，人们发现了记忆可以按照时效粗分为工作记忆、短期记忆和长期记忆三类。

举例来说，如果你需要记下某人的电话号码，对方报一下，你记下来，那么对方刚报完的时候你可能还记着这个电话号码，但是等你记录完毕，这串电话号码很快就会从你脑子里溜走，这种为了支持手头上工作的临时记忆就称为“工作记忆”，这种临时性的记忆通常只能保有几分钟时间。

稍微长一些的，比如说你要记得在某天参加朋友的婚礼，那么在婚礼之前你会一直记着这件事，但是办完事后过个十天半个月的你就记不起来了，这种为了支持一项长期计划的记忆，称为“短期记忆”，一般可以保持几天到数年时间。

还有一些记忆，比如说自己的名字、在果壳网的ID之类，不出意外都会伴随你许多年乃至终生，这就是“长期记忆”。

不同种类的记忆可以相互转化，工作记忆经过反复强化就能转变成短期记忆乃至长期记忆，反过来长期不接触，也会让较长期的记忆“降格”为较短时程的记忆。这也是背单词需要坚持不懈的原因所在。

而在此过程中，海马的作用就像是一个仲裁者[4]，负责裁决哪些记忆是重要的，需要长期保存起来，而哪些记忆则是次要的，需要被忘掉以便给新来的记忆腾出空间。病人H.M.没了“仲裁者”，所有的工作记忆因而通通被默认为“次要”的，继而便会被不加选择地全部抛弃，因此他的记忆最多只能坚持几分钟时间。

著名电影《记忆碎片》中男主人公症状的灵感来源，便是病人H.M.。图片来源：《记忆碎片》

后来，人们一方面发现海马内部还能进一步细分出很多功能不同的结构，另一方面也在海马之外发现了许多和记忆有关的脑区，比如杏仁核（amygdala）、伏隔核（accumbens nucleus）、丘脑（Thalamus）等等。这些脑区各司其职，通过复杂的神经连接来形成各种各样不同的记忆。

知道了记忆的本质，我们就能按图索骥，从抑郁症的魔爪中夺回快乐了吗？很可惜，想要直接对脑子动手脚来干预记忆，科学家们还亟需突破一个巨大的技术瓶颈：大脑的功能依赖于脑神经元之间极为精密的信号传导，如何才能对这些神经元实现亚细胞级的精确操控，而又不殃及无关的神经元呢？

传统的电刺激、药物刺激法根本不可能胜任如此精细的任务[5]，这就好比是要在芝麻上雕花，而匠师手中却只有拆房子的大锤一般。实现如此宏大的目标，科学家们还需要更好的工具才行。

光遗传：操纵神经元的有力武器

这种能够随心所欲操纵单个神经元的神奇工具究竟在哪里？科学家们为此寻寻觅觅了差不多半个世纪。功夫不负有心人，到了2002年的时候，两位科学家乔治·内格尔（Georg Nagel）和彼得·赫格曼（Peter Hegemann）在一种生长于盐碱地的藻类中发现了一种对光刺激极为敏感的蛋白——channelrhodopsin-2（Chrd）[6]。利用遗传工程将这种蛋白表达在特定的神经元上，就可以直接利用光信号来操纵这个神经元，而与此同时却又丝毫不会影响到周围那些没有表达Chrd的神经元。

2005年，通过和卡尔·戴瑟罗斯（Karl Deisseroth）的合作，内格尔等科学家成功利用Chrd蛋白特异性地操控小鼠的脑神经元，这标志着对哺乳动物进行细胞水平的神经操控成为可能[7]。由于利用Chrd等蛋白对神经进行操控需要同时借助于遗传工程以及光信号，这种新技术被命名为“光遗传”（Optogenetics）。

光遗传利用特定的光信号对经过特定基因修饰的动物进行操控。为了把光信号导入小鼠的大脑，研究人员需要把光纤植入到基因改造鼠的脑中。图片来自：Karl Deisseroth, John Carnett, Karl Deisseroth/sciencemag.org

理论有了，工具也有了，万事俱备，只欠东风。幸好在这个英才辈出的世界里，“东风”并没有来得太晚——在光遗传技术问世后不到五年，神经科学就迎来了一个创造时代的人，他的名字叫做利根川进（Tonegawa Susumu）。

利根川进在生命科学领域是个大名鼎鼎的复合型人才，几乎每干一行，就能把这一行干到世界顶尖水平。他曾经因为破解抗体基因编码的世界性难题而获得1987年的诺贝尔生理学或医学奖，而后又从免疫学“跳槽”到神经科学，开始研究学习记忆。仅仅用了十多年，利根川进又因为发现了记忆的遗传学基础而在这个新领域里登上巅峰。光遗传技术问世后，他的实验室迅速引进了这项新技术并立刻投入到了科研中，结果没几年，他的实验室基本上已成了世界光遗传技术最高水平的代名词。

利根川进（1939—），世界最顶尖的神经科学家之一。图片来源：tonegawalab.org

利根川进固然是艺高人胆大，但想要操纵记忆，研究还是得一步一脚印地做。他们选择小鼠作为自己的研究对象，并且设计了一种可以用来研究小鼠记忆的实验方法：

在实验中，小鼠会被带到一间特点鲜明的小房间（为了方便，我们就把这样的房间称为“刑房”吧）。在这个“刑房”里，小鼠会遭受几次足部电击。要是偶尔吃一两次苦头，小鼠可能也不会长记性，但反反复复来上好几次，再笨的小鼠也有心理阴影的。到了它们进入“刑房”后，哪怕没有遭受电击，也会表现出恐惧反应的时候，研究人员局可以确定，小鼠已经产生了那种令它胆寒的回忆——这种让小鼠将恐惧与特定的空间特征联系起来的记忆，被称为“空间恐惧记忆”。

利根川进认为，只被电击过一两次的小鼠并非完全没有空间恐惧记忆，只是这种记忆还不够深刻，反复的电击在本质上就是让同一种记忆不断反复强化而已。因此，他们开始尝试是否可以对小鼠的脑神经做些手脚，直接从大脑内部去强化这种记忆。而他们所干预的脑区，自然是小鼠的海马——确切地说，是小鼠海马当中一个叫做背侧齿状回（dorsal dentate gyrus， DG）的脑区。

利根川进的团队首先利用基因修饰技术标记出了小鼠在刑房中被电击时，背侧齿状回中兴奋的神经元，他认为这些神经元很可能与空间恐惧记忆的形成有密切的关系。几天后，同一批小鼠被再一次带进了“刑房”中，由于它们只被电击过一次，因此这些小鼠并不觉得“刑房”有任何可怕之处，依然在其中嬉戏玩耍。

这时候，利根川进的团队用光遗传技术人为激活了小鼠背侧齿状回中那些当初被标记的神经元，瞬息之间，小鼠们突然回忆起了那曾经被电击的恐惧，以及囚禁在刑房中的危险——小鼠们纷纷停止玩耍，无不吓呆在原地[8]。

受此成果激励，利根川进率领着手下的两员大将——中国人刘旭和美国人史蒂夫·拉米雷兹（Steve Ramirez）开始了在神经科学领域新一轮的开拓。很快，他们便再一次以势如破竹的科研速度震惊了全世界：

一年之后，他们借助于更加复杂的技术手段实现了向小鼠大脑中“植入”虚假记忆[9]。

又过了一年，他们又借助于更更复杂的技术手段“逆转”了小鼠的虚假记忆[10]。

一年一项重大科学突破，在研究记忆的道路上，他们似乎已经把整个世界远远地甩在了身后。现在，他们终于可以代表麻瓜世界，向抑郁症这个恶魔发起挑战了，他们要用自己神乎其技的科技，试着把快乐的记忆从抑郁症那里夺回来[11]。

利根川进团队试图通过激活已经形成的快乐记忆来削弱抑郁症状。图片来源：I had a Black Dog, his name was depression/ WHO

用快乐记忆削弱抑郁

第一步，探路的依然是小鼠。如何才能让小鼠抑郁呢？

抑郁源于绝望，当现实压迫你陷入到一种极为痛苦的境地时，你会挣扎，寻求一切突破现实禁锢的途径，但当你发现所有努力都是徒劳的时候，抑郁便会悄然而至。抑郁会摧毁一切意志，即便现实变得不再那么严酷，甚至摆脱痛苦的机会就在眼前，抑郁者也可能会轻易放弃机会。

利根川进的团队建立了一套让小鼠“习得性无助”的行为学方法：他们将小鼠幽闭在一个狭小而坚固的“棺材”内，一开始，小鼠会拼尽全力去挣扎着，但它们很快会意识到仅凭一鼠之力根本无法逃离这个牢笼。渐渐地，它们在这个空间里“学习”到了绝望的滋味，几轮下来，便陷入到了极度的抑郁之中。陷入抑郁的小鼠也会表现出一切人类抑郁的症状，它们对周边的环境会变得漠不关心，对各种外界刺激都消极应对：它们对甜滋滋的糖水不再感兴趣；当被扔进水里时，它们也不会奋力游泳求生……这些外在表现也成为衡量小鼠抑郁程度的绝佳指标。

另一方面，为了赋予小鼠一段快乐的回忆——或将成为小鼠救命稻草的快乐回忆——利根川进的团队把之前的空间恐惧记忆给反了过来：他们首先安排参与实验的小鼠（都是雄性）和几只年轻的雌性小鼠共处一室，同时标记出这些小鼠背侧齿状回中和这段卿卿我我的快乐记忆有关的神经元。这样一来，研究团队就可以随时利用光遗传技术去“唤起”小鼠的快乐记忆了。

随后，这些方才还花前月下的小鼠们迎来了它们鼠生中最悲惨的时刻：被研究人员关进“棺材”进行习得性无助训练。幽闭了10次以后，这些小鼠都呈现出严重的抑郁症状。接下来，刘旭等研究人员就开始运用“唤起快乐记忆”的方法，试图拯救这些小鼠。

实验示意图。小鼠首先接受一段快乐记忆（左图；对照组会接受中立记忆），然后小鼠会遭受10次习得性无助而患上抑郁症（中图），再之后，小鼠被分成三组，分别接受5天/1天/0天的“快乐记忆疗法”，重新激活快乐记忆（右图），之后再对比各种不同处理的小鼠的抑郁程度。图片来源：Tonegawa Laboratory

结果令人欣喜：当甜蜜的记忆重新出现在小鼠脑海中后，小鼠的抑郁症状无不开始减轻，经过5天的“快乐记忆疗法”后，大部分小鼠都能恢复到习得性无助之前的状态。

不但如此，利根川进团队还利用类似的系统全方位地分析了抑郁症的神经机制，同时利用行为学与神经生理学证据论证了这种新方法的有效性。这样的尝试，也为人类进一步加深对抑郁症神经机制的理解做出了重要贡献。尽管如何将这一成果转化到人身上尚未明确，但这项研究仍为抑郁症的治疗提供了新的启发。

至此，利根川进的团队又一次创造了奇迹。而我相信，对于“专治各种不服”的利根川进来说，这不过是他科研生涯中又一个不大不小的闪光点而已。在未来，这一团队还会继续攀登新的高峰。

只是，在利根川进的团队中，有一个人却再也看不到这一切了，他甚至都没能等到他最新的成果被发表的这一天，就已离开了这个世界。这个人，便是利根川进的得力干将刘旭。

刘旭（右）和他的好搭档史蒂夫·拉米雷兹（左）。刘旭毕业于复旦大学，是利根川进团队最得力的研究者之一。生前为美国西北大学神经生物学系助理教授。图片来源：collectivenext.com

今年2月，刘旭这位在国际上负有盛名的神经科学先驱在美国突然逝世，留给了世人一片错愕之情。利根川进亲自为他的追悼会发表悼词时说：“刘旭是标记和操纵记忆领域研究的第一人，他的贡献会永远留在人类的集体记忆中。”[12]

刘旭的英年早逝为这一直捷报频传的科研之路带来了一抹悲情的色彩，然而对每一个科研工作者而言，能够燃烧自己生命将科技带入新的时代，能够让每一个人的今天和明天都过得更好，已经不枉此生。在无数科研人员的前赴后继之下，相信有朝一日，人们定将能用科学的力量，去驱逐抑郁症这只“摄魂怪”，将失去的希望，重新夺还。

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