2022-05-23

Cancer Cell | 区域CAR T细胞疗法点燃实体瘤患者的全身免疫力

原创 骄阳似我 图灵基因 2022-05-23 07:03 发表于江苏

收录于合集#前沿分子生物学机制

撰文：骄阳似我

IF：31.743

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亮点：

嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法在实体瘤中的成功，与血液系统恶性肿瘤不同，受肿瘤浸润不足和T细胞功能障碍和衰竭的限制。在实体瘤患者中区域递送CAR T细胞是安全可行的；促进渗透，扩散和交通；并点燃功能持续的全身免疫力。

任何实体瘤靶向免疫治疗的目标不仅要对可见的原发肿瘤产生有效的免疫反应，还要建立循环的、持久的免疫，以根除微转移疾病。随着放射学给药方法的改进以及适当的抗原靶向治疗，局部CAR治疗的临床效用正日益被认识到。区域给药场所作为CAR T细胞的充电和配送中心，使其能够克服实体瘤障碍，实现有效控制并能建立循环免疫。

2022年4月28日，Prasad S. Adusumilli等人在Cancer cell杂志上发表了一篇名为“Regional CAR T cell therapy :An ignition key for systemic immunity in solid tumors”的一篇评论，讲述了区域性嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法可以对抗实体瘤的时空障碍和免疫抑制，从而产生根除疾病和防止复发所需的T细胞记忆。

在大多血液肿瘤患者中，CD19抗原靶向性T细胞治疗经过改良，包括CD28或4-1BB共刺激信号，获得了完整的临床反应，这突出了工程化T细胞的潜力。由于一些障碍，实体瘤的这种潜力尚未完全实现；由能量、无知、耐受或疲惫导致的T细胞功能障碍就是其中一个障碍。无能是在缺乏共刺激信号的情况下激活的T细胞的低反应状态，肿瘤细胞缺乏最佳T细胞激活所需的共刺激配体表达，从而导致基因工程共刺激，这一突破导致了血液恶性肿瘤治疗的临床成功。与血液系统恶性肿瘤不同，血液系统恶性肿瘤位于外周腔室内，静脉注射的共刺激CAR T细胞被输送到该腔室内，实体肿瘤被隔离在免疫抑制生态位内，由于肿瘤血管和基质屏障较差，也阻碍了T细胞的有效浸润。此外，静脉注射的T细胞不会浸润非炎症性肿瘤组织，它们被隔离在非靶器官内（图1A），这是T细胞的无知。这种情况下，肿瘤是免疫特权部位，除非煽动性炎症事件触发T细胞启动和浸润，否则不会被识别。免疫治疗的目标之一是促进T细胞的肿瘤浸润，将“冷”肿瘤环境调节为“热”肿瘤环境。为了有效地消除肿瘤，肿瘤浸润性T细胞必须在富含抑制性信号的环境中保持功能。成熟实体瘤的巨大抗原负担促进T细胞衰竭，这是一种低反应状态，在转录、功能和表型上都有定义。重新激活疲惫的CAR T细胞状态的尝试导致了与检查点阻断疗法的合理组合。

为了克服无知和疲惫，以及产生持久的临床反应所需的循环免疫，应用了区域治疗。在使用临床相关动物模型的研究中，CAR T细胞被注入局部体腔，作为进入肿瘤的窗口，从而产生强大的局部免疫反应作为长期循环T细胞免疫的分配中心（图1B）。尽管缺乏肿瘤趋化因子可以限制全身给药的CAR T细胞的肿瘤浸润，但局部给药的CAR T细胞会经历抗原激活和增殖并上调趋化因子受体，这有助于体循环和有效的远处肿瘤浸润。此外，CAR T细胞分泌的细胞因子和趋化因子可以调节促进内源性免疫激活的区域肿瘤免疫微环境。这种级联的抗肿瘤免疫可导致实体瘤患者的治疗反应，包括异种抗原表达患者的完全代谢反应。

几种实体瘤的区域CAR治疗方法正在转化为临床试验（图1C）。这些包括CNS肿瘤的脑室内给药，腹膜表面疾病的腹腔内给药，以及结直肠癌肝转移的肝动脉灌注，所有这些都为CAR治疗带来了独特的障碍。在中枢神经系统肿瘤中，血脑屏障可能构成一个特殊的免疫特权区。在腹膜疾病中，肿瘤建立了多个疾病部位，并产生含有免疫抑制细胞和信号的腹水。在肝转移的情况下，治疗必须克服肝脏明显的免疫抑制环境。利用这些模型，研究人员扩大并强化了区域治疗的治疗前景。发现CAR T细胞对肿瘤细胞抗原的遭遇和杀伤并不是一次一层有序进行的。相反，CAR T细胞为了抗原激活和效应器功能而深入肿瘤物质，这与其他局部给药的生物和基因疗法（包括溶瘤病毒）的行为相反，在这些疗法中，药剂分布仅限于肿瘤的前几层细胞，系统分布有限。区域治疗后的早期CAR T细胞活化和剂量扩展有助于将CAR T细胞生物分布到疾病的偏远部位，快速获得效应器表型可能是有效转运的原因。由此产生的免疫力可以控制疾病转移和肿瘤在直视和异位部位的再激发（图1B）。CAR T细胞疗法可以招募内源性免疫的可能性尤其具有吸引力，因为实体瘤通常具有抗基因异质性，而多克隆免疫的招募可能会限制抗原阴性变体的生长，从而防止抗原逃逸。

该诊所正在研究局部CAR T细胞疗法（表1）。一个小组用IL13Ra2靶向CAR T细胞治疗复发性胶质母细胞瘤患者。在12例患者的初始报告中，切除了复发肿瘤，随后通过留置导管将第一代（仅CD3z信号）CAR T细胞输注到切除腔中。研究人员在局部CAR T细胞再治疗和抗原阴性变体再生后观察到复发性胶质母细胞瘤坏死，这些结果显示了有效性和抗抗原免疫逃逸的信号，克服了实体瘤成功治疗的关键障碍。为了增强分布性和持久性，研究人员转而在脑室内灌注中枢记忆4-1BB共刺激的CAR T细胞。一名多灶复发性胶质母细胞瘤伴颅内和脊柱转移的患者获得了持久的完全临床反应。尽管进行了10次脑室注射，但细胞因子和循环CAR T细胞的缺乏表明，要么是血脑屏障外缺乏外渗，要么是T细胞持续性不足，要么是抗原阴性变体的再生。

局部给药的临床前模型已证明外周血中缺乏或较低水平的细胞因子，这表明局部给药可限制细胞因子的全身释放，并降低细胞因子介导的器官损伤的发生率。区域管理可以与系统管理有效结合。局部给药提供了一种规避正常组织、靶向、非肿瘤毒性的方法。尽管局部CAR T细胞最终暴露于正常组织，但它们在正常组织中的数量可能低于静脉注射的T细胞。与肿瘤组织相比，表达低得多的抗原的正常组织没有毒性，这表明只要使用亲和力低于正常抗原表达水平阈值的单链片段变量，在实体瘤中靶向共享的癌症相关抗原是安全的。由于与细胞因子相关的毒性以及靶向、非靶向的不良事件是由CAR T细胞的抗肿瘤功能引起的，或与CAR T细胞的抗肿瘤功能密切相关，因此安全而无效的结论可能会产生误导，表明治疗靶向性无效，T细胞持续性不足。

尽管区域治疗诱导的即时抗原激活、剂量扩大和CAR T细胞的运输是有益的，但在严重的肿瘤负担和主要的免疫抑制下，CAR和内源性T细胞都可能耗尽，这在晚期实体瘤患者中是典型的。术后使用免疫检查点抑制剂区域性CAR T细胞治疗有可能挽救疲惫的CAR 内源性和新抗原特异性T细胞。

尽管影像引导介入放射学方法有助于对胸膜腔、腹膜腔或颅内腔进行CAR T细胞治疗，但对实体器官转移瘤的局部治疗受到安全进入的需要和所需输注量的限制，通常为30–120毫升。对于多个转移部位的患者，仅基于访问便利性选择目标管理站点可能不合适；在这种情况下，重复给药是不实际的，这与系统给药不同。晚期腹膜癌病患者腹腔内施用生物制剂可导致肠穿孔或梗阻，其风险可能因CAR T细胞诱导的区域性细胞因子风暴而增大。患者和靶点的选择限制了区域治疗作为一种通用方法的潜力。

教授介绍：

Prasad S. Adusumilli

Prasad S.Adusumilli博士是纽约的胸外科医生，隶属于纪念斯隆-凯特琳癌症中心。他获得了Guntur医学院NTR的医学学位，在诊断和治疗胸部癌症方面具有专业知识，并已执业20多年，他的总体患者体验评分为4.3分（满分5分）。

作为一名肿瘤学家，Adusumilli博士除了其他疾病外，还专门研究肺癌和间皮瘤。由Prasad S.Adusumilli领导的研究侧重于肿瘤免疫微环境以及T细胞介导的胸部恶性肿瘤和胸膜疾病免疫治疗的发展。他的团队倡导区域免疫治疗传递策略，为恶性胸膜间皮瘤，肺癌和乳腺癌提供间皮素靶向CAR T细胞免疫治疗。

参考文献：

Cherkassky et al., Regional CAR T cell therapy: An ignition key forsystemic immunity in solid tumors, Cancer Cell (2022), https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.04.006