肿瘤精准免疫及个体化治疗系列讲演6：淋巴瘤相关噬血细胞综合征的治

在广东祈福医院肿瘤精准免疫及个体化治疗学习班上，何雪峰教授深入分析了淋巴瘤相关噬血细胞综合征的治疗现状与展望。他详细介绍了噬血细胞综合征的病理机制，特别是在T细胞和NK细胞淋巴瘤中的复杂性及其治疗的困难性。何教授强调了早期诊断与个体化治疗方案的重要性，并探讨了最新的治疗策略。

噬血细胞综合征又称为噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（下文简称HLH），是由原发或继发性的免疫异常导致的一组过度炎症反应综合征。当这种综合征与淋巴瘤相关时，就将其统称为淋巴瘤相关HLH。何教授指出，淋巴瘤相关HLH的诱因主要分为三类：

1、大部分病例是直接由淋巴瘤引起的HLH。

2、淋巴瘤治疗过程中发生的感染引起的HLH。

3、免疫治疗诱发的HLH。

那么，淋巴瘤相关HLH主要发生在哪些人群中？临床中该如何应对呢？

听大咖怎么讲：

从流行病学数据来看，淋巴瘤相关HLH主要影响成人，尤其是19岁以上的患者。其中，EB病毒感染在成人中占据了很大一部分。日本的研究显示，在60岁以上的患者中，淋巴瘤相关HLH的发生率更高。在淋巴瘤患者中，NKT细胞淋巴瘤导致的HLH比例相对较高，整体HLH的发生率在淋巴瘤患者中为2.8%，而T细胞或NK细胞淋巴瘤的比例高达8.2%，明显高于B细胞淋巴瘤患者。

从治疗效果看，B细胞淋巴瘤患者的治疗效果相对较好，而T细胞或NK细胞淋巴瘤患者的治疗效果较差。对于处于活动期的淋巴瘤相关HLH患者，如果没有接受有效的积极治疗，其中位生存期仅为37天，远低于其它类型HLH的中位生存期。

治疗策略

治疗策略上，当前主要集中于原发病治疗和针对HLH的治疗。但是，在决定是先治疗HLH还是先治疗淋巴瘤的顺序方面，目前还缺乏明确的循证医学证据。

多项临床观察发现，对于处于活动期的HLH患者，尤其是那些合并脏器功能损伤的患者，单纯使用针对淋巴瘤的化疗方案并不利于患者总体情况的改善。因此，建议在HLH活动期间，必须加入针对HLH的化疗。在2018年的指南和2022年的共识中，都推荐在开始化疗前采用特定方案（例如HLH-94方案或DEP方案）来控制HLH。如果HLH得到初步控制，应积极过渡到针对原发病的治疗，甚至考虑进行造血干细胞移植。

对于在化疗期间出现HLH的患者，需要考虑是否由化疗引起的毒性反应、感染或免疫相关毒性引起的HLH。在这种情况下，应暂停化疗，同时特别加强针对HLH的治疗。

2022年的专家共识特别强调，淋巴瘤直接导致的HLH应采用“DEP”或“94方案”，甚至考虑使用挽救性治疗方案。如果HLH由感染引起，则应主要采用抗感染措施和抑制炎症反应的治疗，如应用丙种球蛋白和激素治疗。免疫反应导致的HLH需要停用一些免疫治疗药物，并加强针对HLH的治疗，包括激素、单克隆抗体治疗等。如果这些保守治疗方案无效，则需要采用94方案或挽救性的DEP方案。

HLH-94治疗方案

HLH-94治疗方案是针对HLH的一种治疗协议，由国际HLH研究小组在1994年提出，包括使用化疗药物、皮质激素、免疫治疗和支持性治疗等，是基于彻底抑制患者的免疫反应，减少炎症损伤，改善临床症状，从而提高生存率的综合治疗策略。

94方案的缓解率，特别是在儿童HLH患者中，可以达到54%以上，表现出较高的效果。然而，针对淋巴瘤相关HLH患者，该方案的疗效可能达不到同样的效果。因此，有些指南特别推荐对于难治性患者进行异基因造血干细胞移植。这对于移植医生而言，尤其在HLH活动期，构成了极大的挑战。如果能开发出能显著延长生存期的更优治疗方案，那么造血干细胞移植可能会被考虑安排在患者状况稳定之后。

早期管理更重要

淋巴瘤相关HLH的治疗关键并不仅仅在于后期的移植或挽救性移植，而更重要的是如何在前期有效控制。这意味着治疗策略的重点应放在早期积极管理HLH，确保疾病得到充分控制，从而为后续治疗（包括移植）创造更有利的条件。

一项回顾性研究评估了进行移植后患者的生存率，特别关注了EB病毒相关HLH和淋巴瘤相关HLH的情况。研究发现，淋巴瘤相关HLH患者的两年生存率约为50%，这一数据相较于非肿瘤相关HLH患者的生存率较低，表明生存率与HLH的控制情况及淋巴瘤的恶性程度密切相关。

在淋巴瘤相关HLH的首次诊断时，常因症状与淋巴瘤本身的特征重叠而难以获得充分认识。例如，淋巴瘤引起的发热、血细胞减少、脾脏肿大和血蛋白升高等症状，都可能与HLH的诊断标准重叠。因此，在面对这些复杂且重叠的症状时，进行准确的鉴别诊断变得尤为重要。特别是当患者出现无法仅通过原发病解释的骨髓噬血现象和肝功能损害时，应高度重视HLH诊断的可能性。在这些情况下，细胞因子检测起到关键作用，可以帮助诊断和区分HLH与其它可能的病症。

γ干扰素与治疗

在HLH的治疗中，无论是由何种原因引起的HLH，γ干扰素（伽玛干扰素）的作用都非常关键。γ干扰素的过度表达是导致致命性炎症失控的一个主要因素。在原发性HLH的动物模型研究中，抑制γ干扰素可以改善小鼠的生存率，而抑制其它细胞因子则不能。这表明γ干扰素在HLH的病理过程中扮演着核心角色。

在临床治疗路径上，我们认识到研究和开发针对γ干扰素的干预手段对于治疗是非常关键的。在原发性HLH的治疗中，针对干扰素的特定抗体抑制剂是一种适用的治疗方法。近年来，我们也逐步在继发性HLH的治疗中引入γ干扰素抑制剂，包括针对EB病毒引起的HLH，以及其它由恶性肿瘤或免疫疾病引起的HLH。目前已经陆续有病例报道，显示通过增加γ干扰素后可以获得很好的治疗效果。但是，在淋巴瘤相关的HLH中，情况相对复杂，因为淋巴瘤本身也会释放各种细胞因子，导致细胞因子谱的变化。

目前，只有依马利尤单抗在针对HLH的治疗中显示出良好的效果。在针对常规治疗无效或不能耐受的HLH患者中，依马利尤单抗的总体缓解率可以达到63%，并且在移植后12个月的预估生存率接近90%，显示出非常好的疗效。

但是，依马利尤单抗在治疗HLH中的应用剂量相对较大。在临床研究中，药物的剂量安排是初期每三天一次，剂量为每公斤体重1毫克，随后逐步增加剂量至3毫克、6毫克，直至最大剂量10毫克每公斤体重。在中国，实施这样的剂量方案可能面临较大困难，主要因为药物成本较高。因此，通常需要将此药物与其他治疗方法联合使用。

在国外的研究中，特别是在与HLH相关的移植研究中，发现患者的疗效相当好，且接受治疗后的毒性是可控的。在一项特定儿童的HLH研究中，入组的总人数为34例，其中27例为难治性或复发性病例。即便是在前期治疗效果不佳或未缓解的情况下，通过采用这种积极的治疗策略，这些患者最终达到了缓解状态。

治疗期间，我们需要特别关注一个关键的细胞趋化因子CXCL9。CXCL9是在γ干扰素的刺激下产生的。与γ干扰素在血液中相对短暂的存在时间相比，CXCL9的半衰期更长。因此，CXCL9的水平可以作为评估疾病严重程度的一个有效指标，其稳定的表达水平能够反映体内持续的免疫活动状态，从而间接指示γ干扰素活性的高低。使用单克隆抗体治疗后，CXCL9水平明显下降，且水平越低，其预测率和缓解率越高。

在儿童HLH的治疗中，尤其是在难治性或复发性病例中，在治疗结束时，总体缓解率达到63%，一年后的总生存率接近90%，这表明通过采用有效的治疗方法，可以实现更好的治疗效果。目前，单克隆干扰素在淋巴瘤HLH中的应用仍属于探索性阶段，需要更多的数据来评估其效果。

关于感染问题，之前有报告称使用γ干扰素单抗治疗HLH患者可能会增加感染风险。然而，通过回归分析，我们发现感染的发生并非γ干扰素单抗的副作用，而是与HLH相关的毒性有关。在HLH治疗中，除了γ干扰素单抗外，还使用了化疗和皮质激素等药物。HLH激活期体内γ干扰素水平非常高，而我们目前使用的γ干扰素单抗剂量可能不足以完全抑制体内伽玛干扰素水平。因此，我们推测感染风险的增加与γ干扰素单抗治疗没有直接关系。

治疗体会

在治疗急性期的HLH，尤其是伴发于淋巴瘤的HLH时，我们的经验表明治疗的重点应当放在控制HLH本身。治疗应个体化，主要采用免疫治疗和小剂量化疗。对于进展快的淋巴瘤患者，特别是年龄较大的患者，如果单纯采用指南推荐的高强度化疗方案，可能会导致明显的毒性增加。

与此同时，淋巴瘤的治疗也需要被充分兼顾。如果忽视了淋巴瘤的治疗，控制HLH的难度会显著增加。在系统性化疗方面，经验表明DEP方案相对于其它化疗方案更为有效。在淋巴瘤的治疗中，早期加入CD20单克隆抗体对控制HLH明显有利。

在淋巴瘤治疗领域，特别是针对T/NK淋巴瘤，面临的挑战极大。一项回顾性研究显示，与这类淋巴瘤相关的HLH的响应率不到14%，一年生存率更是低至4%以下。这一发现突显了针对T/NK淋巴瘤合并HLH的治疗迫切需要新的治疗方案的探索。

因此，γ干扰素在淋巴瘤相关HLH治疗中的重要性日益增加。我们的中心也探索了使用芦可替尼增量治疗HLH的方法，并发现这种方法能够提高之前未缓解患者的响应率。

案例分析

具体到两个病例，第一个是一位81岁的老年患者，有弥漫性大B细胞淋巴瘤和重症肌无力等并发症。患者在就诊时出现左下肢肿胀，腹部和盆腔有多个肿块，血小板极低（只有6000），并在淋巴结活检中发现CD20阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤。骨髓检测也显示嗜血细胞，CD25水平异常。入院后，患者肌酐水平为120，血小板数量仅为2000，且对输血反应不良。细胞因子水平检测显示白细胞介素水平显著升高。因此，该患者的入院诊断非常复杂，包括弥漫大B细胞淋巴瘤、细胞因子释放综合征、HLH等，治疗难度相当大，特别是考虑到患者的高龄。

对于这位情况复杂的患者，治疗策略首先是抑制炎症因子，降低肿瘤负荷。治疗三天后，加入了小剂量的环磷酰胺，此外，还使用了VP16（依托泊苷）来进一步控制HLH。通过这种以低毒性免疫治疗为主的方案，患者的血小板数目逐步改善，白细胞水平得以维持，没有出现因失血或化疗引起的显著下降。乳酸脱氢酶（LDH）水平在治疗中期曾有所升高，但随着小剂量治疗的进行，LDH水平恢复正常。C反应蛋白也显示出好转的迹象，肝功能得到改善，且没有出现肌酐水平显著上升的情况。治疗后，患者返回当地继续接受R-CVP化疗方案，没有再出现HLH。

第二个病例中，患者未能成功接受治疗，体现了这类疾病的复杂性和挑战性。该患者出现的症状包括食欲不振和体重减轻，体检发现脾脏稍微增大。入院时，白细胞计数尚未达到极高的水平（3000多），但C反应蛋白水平升高，提示有炎症反应。超声检查发现淋巴结轻微增大。骨髓检查发现成熟T细胞轻微增多。此外，患者还有NRP（神经相关蛋白）基因的突变，这可能影响了疾病的发展和治疗反应。

患者在接受治疗后初期表现出改善，没有发热，且进行了淋巴结活检后出院。然而，出院一个星期后，患者再次发热，体温升至40°C。紧急情况下，患者在院外先行口服药物治疗，再次入院时，白细胞计数为0.85，CD25水平升至39000。活检确认患者患有外周T细胞淋巴瘤，通常情况下，外周T细胞淋巴瘤的预后并不是特别差，但一旦合并HLH，治疗难度会显著增加。

尽管在入院后采取了积极的治疗措施，包括使用大剂量的T2和VP16，患者的病情仍旧没有得到显著改善，反复出现高热，相关指标未见明显好转。最终，采用了挽救性的DEP方案，但患者体温未能下降，反而比之前更高，白细胞、血小板和中性粒细胞数明显下降，肌酐水平持续升高，还出现了胆红素水平的显著升高，最高达到近100的水平。

经过一系列治疗尝试后，患者的血液病病情并未得到改善，在疾病晚期还出现了血压下降，炎症因子导致的器官损伤，表明即使使用了强力化疗，也未能控制住患者的疾病。这一案例反映了在处理T/NK淋巴瘤时的治疗挑战，需要探索更有效的治疗方案。