UCH-L1促肿瘤发生的新证据是能绕过mTOR直接促使蛋白合成

2018-12-29 本文已影响19人研购

一项刊登在影响因子15.2的杂志《Blood》题为“UCH-L1 bypasses mTOR to promote protein biosynthesis and is required for MYC driven lymphomagenesis in mice”的研究报告中，来自梅奥诊所的科学家们发现，CH-L1通过直接促进翻译起始来绕过对mTORC1依赖性蛋白质合成，该机制可能是其在MYC诱导的淋巴瘤发生的关键因素之一。

雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是细胞增殖和代谢的中枢调节因子。根据其结合位置的不同，分为促进蛋白质生物合成的mTORC1，以及调节生存与增殖信号的mTORC2。mTORC1下游的蛋白质合成在MYC诱导的肿瘤发生中起着重要作用，而其中翻译抑制剂在临床上的使用也引起了学者关注。生发中心B细胞癌基因泛素羧基末端水解酶L1（UCHL1）编码一种去泛素化酶，通过破坏mTORC1和促使mTORC2装配来调节mTOR复合物之间的平衡。虽然支持mTORC2依赖性生长和生存信号可能有助于其在癌症中的作用，但抑制mTORC1活性仍是个难题，因为其底物4EBP1的磷酸化会引起蛋白质生物合成。

为了解决这个问题，他们使用基于邻近的蛋白组学来鉴定UCH-L1与恶性B细胞淋巴瘤相关的分子复合物。

研究者确定了UCH-L1与翻译起始复合物eIF4F（4EBP1的靶点）新的联系。UCH-L1与eIF4F的装配有关并促进其组装，并通过一个需要其催化活性的机制来刺激蛋白质合成。由于mTOR在MYC诱导形成肿瘤中有着重要的作用，他们使用新的UCH-L1突变的小鼠，发现在Eμ-myc模型中，其加速淋巴瘤需要催化活性。此外，他们证明缺乏UCH-L1的小鼠对MYC诱导的淋巴瘤形成具有抵抗性。