万物皆可CAR系列丨CAR-M疗法

2017年8月，FDA批准了 CAR-T疗法 上市，标志着细胞治疗时代的开启。截止目前（2022.3.14），全球陆续批准了七种CAR-T疗法，用于治疗白血病、各类复发难治性淋巴瘤以及复发难治性多发性骨髓瘤领域。以CAR-T为代表的的肿瘤免疫治疗的发展，为白血病等血液癌带来了治愈的希望。然而一直以来，在实体瘤治疗领域，这种极具前景的治疗策略，似乎发展的并不顺利。

一、CAR-M疗法概述

CAR修饰的巨噬细胞（CAR-Macrophage，即CAR-M）被认为是一种有前途的细胞类型。与CAR-T和CAR-NK细胞相似，CAR-M细胞由识别特定肿瘤抗原的细胞外信号传导域、跨膜区域和细胞内激活信号区域组成。目前，对细胞外信号域的研究主要是常见的肿瘤靶点，如CD19和HER2。CAR-M以巨噬细胞为中心，需要从患者自身提取巨噬细胞，通过基因工程方法将CAR引入巨噬细胞，最终实现肿瘤杀伤。

图 1. CAR-M细胞靶向吞噬癌细胞和激活T细胞介导的适应性免疫应答过程

比起T细胞和NK细胞等免疫细胞，巨噬细胞可能在免疫抑制性微环境中更容易浸润肿瘤，为肿瘤免疫治疗提供了新的机会，近年来越来越多的研究人员和投资者关注到该领域。

二、CAR-M疗法的优势

继T细胞、NK细胞之后，巨噬细胞也在近两年来正式加入嵌合抗原受体（CAR）细胞的行列。

与CAR-T细胞不同，CAR-M细胞主要具有以下三个优点：

由于肿瘤细胞周围基质形成的物理屏障，T细胞不能进入肿瘤环境，或者浸润后由于免疫抑制无法发挥效应；而巨噬细胞可以轻松侵入肿瘤环境中。肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophage, TAM）在肿瘤侵袭、转移、免疫抑制和血管生成中起着重要作用。CAR-M能降低TAM的比例，影响TAM的细胞表型，对肿瘤的治疗有积极作用。

CAR-M除了具有吞噬肿瘤细胞的作用外，还具有促进抗原提呈能力和增强T细胞杀伤的作用。

与CAR-T相比，CAR-M的循环时间有限，非肿瘤靶向毒性较小。

三、临床前和临床研究

继T细胞、NK细胞之后，巨噬细胞正式加入嵌合抗原受体（CARs）细胞的行列。目前关于CAR-M的研究并不多，均处于临床前实验阶段。

2018年，Ronald D Vale研究团队设计了嵌合抗原受体吞噬细胞 (CAR-phagocytes, CAR-P), 表达Megf10或FcRγ胞内结构域的CAR-P可促进对靶抗原的吞噬能力，将pI3K p85亚单位与CAR-P-FcRv连接起来，形成一个“串联”CAR (CAR-Ptandem)，也发现CAR-Ptandem具有很好的全细胞吞噬功能。

2016年，宾夕法尼亚大学的CAR-T细胞治疗专家Saar Gill和Michael Klichinsky致力于开发CAR-M疗法用以治疗肿瘤。直至2020年，他们发表研究性论文报道采用靶向HER2的CAR对巨噬细胞进行改造，并使用小鼠模型验证了CAR-M细胞对肿瘤的良好杀伤效果，并发现HER2-CAR-M能够将M2巨噬细胞转化为M1巨噬细胞，诱导炎症性肿瘤微环境，增强T细胞的抗肿瘤细胞毒性。因此这，也体现了CAR-M能够在肿瘤内创造促炎环境的主要优势。

图2. 肿瘤微环境促进肿瘤相关巨噬细胞表现型分化

2020年11月，浙江大学张进/翁勤洁/黄河团队联合发表研究性论文，首次报道了基于iPSC 分化的表达嵌合抗原受体的巨噬细胞 (CAR-iMac) 在抗肿瘤免疫细胞治疗中的应用，发现CAR-iMac细胞在小鼠不同血液瘤和实体瘤模型中均展现出了良好的抗癌能力。

图3. 从 iPSCs 分化CAR-M

到2020年11月，两个基于CAR-M策略的临床试验已经获得FDA的批准。第一个是来自Carisma Therapeutics的候选药物CT-0508，主要治疗复发/难治性HER2过表达的肿瘤患者。2021年3月20日，Carisma团队宣布已完成CT-0508的1期临床研究首例患者给药，这是首个进入临床的CAR-M疗法，同时也意味着正式开启了CAR-M的新纪元。另一个是Maxyte的候选药物MCY-M11，它利用靶向mesothelin的CAR-M，治疗复发/难治性卵巢癌和腹膜间皮瘤患者，目前正在招募志愿者进行I期临床试验。

四、CAR-M疗法未来展望

与CAR-T和CAR-NK相比，CAR-M作为一种新的细胞免疫疗法有其独特的优势，比如能够在肿瘤内创造促炎环境，扭转抑制性肿瘤微环境，在动物实验中也已显示出了有效的抗肿瘤能力，但CAR-M的有效性和安全性仍有待在临床治疗中验证。

人类在战胜癌症的道路上，任何一项新的发明创造，都必须经历从基础实验到临床应用这一艰苦漫长的过程。虽然前方需要克服的困难还很多，但如果能让恶性肿瘤患者真正获益，延长生命提高生存质量，都是值得为之努力奋斗的。希望CAR-T、CAR-NK、CAR-M等这些不断创新、不断成熟的治疗方法，可以造福更多的癌症患者！

参考资料：

[1]Chimeric antigen receptors that trigger phagocytosis. Elife. 2018;7:e36688

[2]Human chimeric antigen receptor macrophages for cancer immunotherapy. Nat Biotechnol. 2020;38(8):947-953

[3]Pluripotent stem cell-derived CAR-macrophage cells with antigen-dependent anti-cancer cell functions. J Hematol Oncol. 2020;13(1):153

[4] Evaluating the Polarization of Tumor-Associated Macrophages Into M1 and M2 Phenotypes in Human Cancer Tissue:Technicalities and Challenges in Routine Clinical Practice. Front Oncol.2019;9:1512.

[5]Human chimeric antigen receptormacrophages for cancer immunotherapy. Nat Biotechnol. 2020;38(8):947-53.