Autoimmune gastritis，AIG

  AIG自身免疫性胃炎是一种越来越普遍的、器官特异性的，以免疫介导的胃壁细胞破坏导致内因子丢失和胃酸产生减少的为特征的疾病。这些改变进而导致铁、vitB12以及其他潜在微量元素吸收障碍。
  Autoimmune gastritis (AIG), is a non-self-limiting, chronic inflammatory disorder affecting the oxyntic (acid-secreting gastric compartment胃壁细胞) mucosa, leading to progressive mucosal atrophy.
  AIG仅表现为胃底和体部腺体的炎症，而保留胃窦部，这与另外导致萎缩性胃炎的情况有明显的区别(如幽门螺旋杆菌感染)。泌酸粘膜的炎症和萎缩表现是AIG诊断的必要条件。

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流行病学

  流行病学研究不足且难以解释，因为非常多的AIG往往是无症状或者症状不典型的，并且缺乏进行积极筛查的策略，另外，临床记录、种族以及所应用的诊断标准也影响其流行真实情况。比如：由AIG引起的铁和vitB12缺乏可能是无症状的，贫血的治疗通常不需要进一步的调查以确定其病因，这种情况往往导致AIG的诊断率过低，因此其真正流行程度也是被低估的。另外，内镜活检取材、HP感染的AIG患者等因素均由影响。

  顺便提一下胃的吸收:胃的吸收很弱，只能吸水和酒精。胃酸促进维生素B12，钙，铁，锌等微量元素的吸收。

  AIG的诊断通常是依赖于血清标志物的检查，如抗壁细胞抗体（anti-parietal cell antibodies,PCAs），抗内因子抗体（anti-intrinsic factor antibodies,IFAs)、胃泌素17或胃蛋白酶原水平,而未通过活检进行确认。
  综上因素造成的AIG的诊断不足或过诊断的系列问题。AIG缺乏整体人口基数的经活检确诊的流行病学研究。
  全球流行病率为~0.5–4.5%。
  PCAs在恶性贫血和AIG中的检出率为85-90%，而IFAs的检出率为35-60%。通过基于恶性贫血研究的估计在一般人群中AIG患病率为_{0.1%，在>60岁的人群中为}2%。
  诊断为AIG的患者有50%有贫血症状；缺铁性贫血AIG患者在<50岁的女性患者较>65岁的男性和女性患者更多见。单纯的缺铁(未贫血)在AIG患者的流行率约57.3%。不能解释的缺铁贫、难治性贫血均可考虑AIG。

Comorbidities并发症

• autoimmune thyroiditis(主要为桥本甲状腺炎Hashimoto thyroiditis) = thyrogastric syndrome甲状腺胃综合征
• T1DM
• Addison disease
• vitiligo白癜风
• 零星发病：原发性甲状旁腺功能亢进症、RA、重症肌无力、乳糜泻、慢性自发性荨麻疹、口腔周围皮肤自身免疫性疾病（例如，侵蚀性口腔扁平苔藓）、炎症性肠病、自身免疫性溶血性贫血、系统性红斑狼疮、自身免疫性肝病。

危险因素

年龄与性别

  有无临床表现很大程度上取决于年龄。
  AIG的患病率以及PCA的阳性率随着年龄增加而增加，36(2.5%) VS 96 (12%).儿科患者的研究不足。
  女性更多，也有不同研究结果。

HP感染

  未建立明确的关系。

遗传风险

  与其他的自身免疫疾病的遗传风险位点有重叠，需要进行进一步的确认。

发病与病理机制Mechanisms/pathophysiology

  病因以及准确的序列事件导致AIG的发展还不明确。潜在机制非常复杂，特别是自身免疫的trigger、潜在的导致免疫级联反应的早期事件、粘膜破坏如何进展都未明确。下图是基于当前已知知识的病理机制：

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组织学改变

  由泌酸粘膜的组织学变化将AIG自然过程分为两个阶段

• 早期阶段（non-atrophic phase），表现为泌酸性黏膜固有层弥漫性、基底处为主的炎症，多型细胞参与，包括lymphocytes, plasma cells, mast cells and a variable number of polymorphs (急性炎症细胞，主要为嗜酸性粒细胞)。淋巴细胞可能在为粘膜层形成淋巴滤泡，与炎症激活的过程相一致。
• 晚期阶段（atrophic stage），表现为长期炎症导致的腺体改变，导致天然泌酸腺结构消失。文献报道，粘膜萎缩主要于致炎因子IL-11和IL-17A相关。其中最简单的萎缩是被称为‘glandular vanishing’，即单个腺体由于免疫细胞的浸润，被形成的炎性纤维组织微疤痕(micro-scars)取代。glandular vanishing几乎与亚塑性转变（metaplastic transformations）共同出现，进而导致腺体的化生。两种粘膜化生通常是共存的，被称为假幽门化生(pseudo-pyloric metaplasia)和肠化生(intestinal metaplasia) 。
• 假幽门化生：指胃体和胃底出现的窦状腺体(antral type of glands)，常表示泌酸腺的胃窦化，能够出现在AIG的病理表现中，随着分子学和免疫组化的进一步深入研究，这种改变被重新命名为解痉多肽表达化生(spasmolytic polypeptide-expressing metaplasia ，SPEM)。SPEM细胞系表达TFF2和MUC6。该细胞系的起源未确定，一些研究认为该细胞系是因为泌酸腺破坏后由颈细胞(neck cells)的增殖产生的。
• 肠化生：表达CDX2，AIG中杯状细胞腺体发育的机制仅部分阐明。杯状细胞，由于粘蛋白的存在，呈苏木精和伊红染色的pale cells，推测起源于早期SPEM阶段或天然泌酸腺。

免疫途径

  当前有四种AIG动物模型：lymphopenic,
non-lymphopenic, transgenic以及spontaneous。
  PCA的主要的靶抗原为壁细胞的质子泵H+/K+ ATPase，抗原表位主要为位于分泌层的溶质侧的约360到525个氨基酸残基的α (100kDa, 催化剂catalytic)和β(60–90kDa, glycoprotein糖蛋白)亚单位。体外实验证明，PCA对胃壁细胞具有补体依赖的细胞毒活性。而单独的循环的PCAs好像并没有直接的致病作用。另外，AIG患者PCAs也可以是阴性的，特别是在常见可变免疫缺陷（一种以反复感染和低免疫球蛋白水平为特征的免疫疾病an immune disorder characterized by recurrent infections and low immunoglobulin levels）患者中也发现了相对较高比例的AIG，其中大多数是PCA阴性。PCA阴性的AIG患者的免疫通路致病机制包括：cell-mediated immunity(细胞介导的)，IgG4-producing plasma cells（仅在恶性贫血患者中）。
  在AIG中，具有稳定的免疫致病作用是：

• autoreactive T helper 1 (TH1) cells
• cytotoxic T cells
    H+/K+ ATPase可以在体外诱导胃粘膜 CD4+ T细胞的增殖，其中大部分为TH1 细胞。

H. pylori

  30%的HP感染患者出现壁细胞的小管相关自身抗体，并且这些自身抗体在感染清除后消失。因此，有学者提出的HP感染与AIG发生的间的假设。
  获取存在HP感染的AIG患者的胃已激活的CD4+T细胞，这些细胞具有与H+/K+ ATPase和H. pylori 抗原的交叉反应的活性。

胃酸缺乏及后果

  胃酸缺乏可造成：ECL细胞系进行性(代偿性)增加可能会形成小结节，可能会进展为type 1 gastric NET；缺乏胃酸可影响fe的吸收，因为食物中的三价铁需要在酸性条件下还原为二价铁。fe和B12均主要存在于肝脏中，由于需求增加、摄入减少以及吸收障碍，可造成储存fe在几个月内耗尽，而耗尽B12则需要若干年。

其他微量元素缺乏

  Vc、Vd以及钙等的缺乏。

Diagnosis, screening and prevention

临床特征

胃肠道症状

• 胃酸缺乏Achlorhydria：导致胃活动性减低，影响肠道微生物，导致胃肠道症状。

• 功能性消化不良functional dyspepsia，AIG易被误诊为功能性消化不良。餐后饱腹感，早期饱腹感，恶心和体重减轻是AIG患者最常见的症状。

• 胃食管返流gastroesophageal reflux disease，患者不能排除AIG诊断的可能。AIG患者的胃食管返流多数是由于非酸返流Non-acid reflux造成的。

造血系统症状

• Anaemia贫血（最常见，任何类型均可出现）

  • 恶性贫血Pernicious anaemia：由于B12缺乏引起的一种巨幼红细胞贫血(megaloblastic anaemia)，其特征为大卵圆细胞macro-ovalocytes，细胞大小不等anisocytosis，超节中性粒细胞hyper-segmented neutrophils，在某些情况下，全血细胞减少pancytopenia。在出现明显的贫血症状前，仅有很少的血液学指标的改变，包括单独出现的红细胞平均体积(mean corpuscular volume, MCV)改变和血细胞大小不等。特别是在月经和怀孕对营养需求造成压力的年轻妇女中，铁缺乏通常在B12储存耗尽前数年出现。

  • 二象性贫血dimorphic anaemia（30%的AIG患者中出现，通常在晚期出现）：正常的平均红细胞体积MCV和红细胞大小不均。

  • 缺铁性贫血iron deficiency anaemia

另外，疲劳、呼吸困难在恶性贫血和缺铁性贫血患者中可以出现，而在贫血严重的患者也可以出现缺血性心脏病。

神经系统症状

  由于B12缺乏影响琥珀酰辅酶A（succinyl coenzyme A）的合成，从而导致髓鞘形成障碍造成神经系统的破坏（中枢神经系统和外周神经系统均可造成影响）。脊髓背柱的脱髓鞘可导致亚急性联合变性发生。

• 感觉异常paraesthesia、麻木numbness、本体感觉异常abnormal proprioception、共济失调 ataxia、认知障碍cognitive impairment、情绪障碍mood disorders和明显的精神病frank psychosis。

其他临床表现

• 高同型半胱氨酸血症hyperhomocysteinaemia
• 不孕症infertility
• 复发性流产recurrent miscarriage

诊断

实验室诊断

• 免疫荧光检测PCAs
• ELISA检测H+/K+ ATPase(PCA的靶抗原)
• IFAs
    The levels of PCA in patients with AIG did not correlate with the severity of atrophy.PCA在健康人群或其他自身免疫性疾病或多灶性萎缩性胃炎也能够出现(根据不同的检测方法，阳性率在2-9%之间)，因此单独的血清学检测PCA并不能作为单独诊断AIG的工具。
• 通过胃蛋白酶原(pepsinogen I/II)、胃泌素-17(gastrin-17)能够诊断任何种类的萎缩性胃炎......
    PGI由泌酸粘膜的主细胞分泌，PGII由幽门腺产生，胃泌素由胃泌酸年面膜内分泌细胞产生。故
  AIG患者PG I减少，胃窦萎缩患者的PG II减少。
• 一项评分系统：血红蛋白 haemoglobin levels <12g/dl (1.5分)；平均细胞容积mean cell volume，MCV > 98fl (1分);胃泌素-17 > 120 pg/ml(4分)。总分数>2分对于诊断AIG显示出较高灵敏度(86%)和特异性(84%)。
  排除Zollinger–Ellison syndrome，胃泌素17水平可以单独作为AIG的检测指标(其几乎在所有的AIG患者中均有升高)，特别是在萎缩阶段。
  另外，如果胃泌素17持续增高，提示type 1 gastric NET发展。

内镜检查

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组织学检查

  不同的胃粘膜萎缩分级，一般分为三级：Different subtypes of atrophy may coexist. The final atrophy severity score (grade 0, 1, 2 or 3) assigned to the antrum and corpus is the mean score of the atrophic lesions. Each compartment is scored globally as follows: 1, atrophy covering 1–30% of the area of each biopsy sample; 2, atrophy covering 31–60% of the area of each biopsy sample; and 3, atrophy covering >60% of the area of each biopsy sample.

  活检取材的策略：
(没整明白)

组织学分类Histopathological classification

  在发现HP之前，通过组织学可以胃炎分为明确的两个形式：

• Type A gastritis
  A型胃炎的特点是胃体萎缩，保留胃窦，PCA阳性和酸分泌明显损害。

• Type B gastritis
  B型胃炎表现为胃窦受累，胃体黏膜有轻微和局灶性改变，PCA阴性和轻度酸分泌障碍。
  在区分A型和B型胃炎后，提出了不同的组织病理学分类，其中一些仍在使用。

  
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AIG筛查

  目前还不存在经济有效的筛查手段，建议对高风险人群进行实验室检测：

• 一线：PCA + G17 + PGI + PGII + PGI/PGII
• 高风险人群包括：患有自身免疫性疾病患者，不能解释的缺铁性贫血，恶性贫血，一级亲属患有AIG，血液学改变，胃肠道不适，不明原因的神经精神改变和不孕症或复发性流产。

AIG癌前病变

  AIG患者易发展为I型胃神经内分泌瘤和胃腺癌。持续存在的G17增高是ECL细胞增生，结构异常和I型胃神经内分泌瘤的高风险因素。另外，胃酸分泌受损会导致肠道微生态的改变，以及HP的感染风险增加。
  癌前病变包括：化生metaplasia, 萎缩atrophy和结构异常dysplasia。
  内镜检查也是一种有效的发现AIG癌前病变的方式。

展望

  需要进一步深入研究的内容包括：

• The exact trigger of the autoimmune process directed against parietal cells
• The potential role of H. pylori infection and genetic predisposition
• The exact role of humoral and cell-mediated immune responses in the onset of AIG
• 动物模型不够
• 特异性自身抗体的研究
• key cellular players as well as tissue remodelling processes are still unknown
• 新的治疗方案，包括免疫调节剂以及生物制剂，以及它们的理论基础
• 合理的筛查手段