人类胚胎基因编辑的发展方向
近日，南方科技大学副教授贺建奎宣布成功诞生了一对经过了基因编辑的双胞胎婴儿。
这一事件在学术界和社会公众当中引起了轩然大波，其影响更甚于轰动一时的韩春雨事件。很多讨论已经远远超过了贺建奎事件本身。在这种背景下，只有正确认识人类胚胎基因编辑这一新兴事物，学术界和社会公众才能够对这项技术的未来走向达成共识，从而使事情的发展走在最合理的道路上。
毋庸置疑的是，以目前的基因编辑技术水平，显然还不能把它用于人类胚胎生殖。
但更重要的是，人类胚胎基因编辑是发展趋势，既不能以对先进技术的推崇和向往否定它存在的伦理问题，也不能因为对伦理问题的惧怕就对这项技术嗤之以鼻。
不幸的是，很多评论者对人类胚胎基因编辑的态度走向了极端：有的人认为这项技术前景广阔，应当加快研究与实验；也有的人认为人类胚胎基因编辑将带来灾难，欲除之而后快。这两种态度都是极端而片面的。
人类胚胎基因编辑是怎样一种技术
谈技术的时候，就只谈技术，不能把技术与伦理混在一起。不然的话，人们对基因编辑的认识只会更加混乱。伦理问题后文专门讨论。
基因编辑，是利用一些酶作为工具，永久性地修改生物体的基因序列，主要有删除、替换、插入三种形式。删除，就是把一个基因的原有序列破坏掉，使其失去原有的功能，学名叫做基因敲除（gene knockout）。比如，红烧竹鼠的菜谱，给你撕掉两页，你就没法做菜了。替换，就是用一段新的序列替换某个基因原有的序列。比如，红烧竹鼠的菜谱上，原来写着要加1杯水，给你改成2杯水，那么做出来的菜味道就会发生变化，可能更好吃，也可能更难吃。插入，就是把一段原来没有的基因序列插入到DNA中的某一位置。比如，你有3道菜的菜谱准备做，给你桌上又放了1道菜的菜谱，那就能做出4个菜。后两者学名叫做基因敲入（gene knockin）。
对基因组的修改手段，只是一种工具，本身是中性的。它可以实现有利的功能，比如说不得某些病，不被病毒感染，也可以实现有害的功能，比如说没出生就死掉了。
基因编辑，理论上是具有靶向性的，实验者可以针对对基因组的某个位置做出特定的修改。但是，这种靶向并不是绝对的，有可能会“脱靶”。打个比方，步枪的射击，持枪者肯定是瞄准了靶心，没有乱瞄，但由于枪的性能问题，子弹可能有时候不知道飞到哪里去了。性能不好的步枪，子弹虽然有乱飞的可能，但乱飞的可能方向毕竟是有限的，不可能90度拐弯，乱飞到旁边的人的靶子上的可能性就更小了。
按类似的道理，在基因组当中，一次基因编辑可能存在的脱靶位点，但数目也是有限的。贺建奎的实验中，通过理论模拟找到了基因组中可能存在的10000个脱靶位点。人类一共有大约25000个基因，占整个基因组序列不到10%，其中严重影响基因功能的关键序列就更少了。这10000个可能存在的脱靶位点中，可能存在8%的位点是在基因关键位置的。根据文献报道，Cas9-sgRNA的编辑脱靶率受到内切酶运送方式、细胞类型以及两者的接触时间等因素的影响。贺建奎的实验采用显微注射Cas9酶及辅助物的方式，出现脱靶的个数不会很多。我们假设有2个。这2个脱靶位点出现在基因关键位置的概率是15.6%。
15.6%的概率还是很高的。为了弄清脱靶这个潜在的威胁到底有多大，贺建奎对胚胎进行了单细胞测序，没有检测到脱靶，然后就移植了胚胎。（但是单细胞测序的可靠性不够高，这就是贺不负责任的地方。）后来，胎儿出生以后，贺建奎做了脐带血相关组织的测序，测序深度为100X，也没有检测到现脱靶。脐带血测序的可靠性就要高很多。保守一点估计，95%的序列测序是有效的。那么，脱靶位点出现在基因关键位置，而又恰好没有被测出来的概率是0.8%。对那10000个可能的脱靶位点，实际上还可以做专门的，更加可靠的测序，几乎可以完全确定是否存在脱靶，以及脱靶位点是否是基因关键位点。目前来看，脱靶造成两个婴儿健康问题的风险肯定小于1%。
需要说明的是，只有脱靶发生在基因的关键位点，才是有害的。并不是只要有脱靶就有问题。基因编辑技术泰斗、哈佛大学教授George Church指出：或许我们可以检测到脱靶效应，但是可能他们并不会带来任何的临床表现，现在并没有证据表明脱靶效应对于动物或者细胞造成了问题，我们在研究中经常在实验猪上发现数十个脱靶突变，在实验鼠上发现了40个脱靶突变，但是我们并没有任何证据表明这些脱靶突变导致了任何的负面结果。[1]
经过贺建奎基因编辑的双胞胎婴儿会怎么样
现在回到这次基因编辑的主角CCR5基因。CCR5确实一直被作为以基因治疗手段预防HIV病毒感染的靶点。[3]但是，该基因的变异并不意味着用于人体就一定能预防艾滋病，还有一个基因CXCR4也起到重要的作用。特别是对于亚洲地区的HIV毒株，更倾向于通过CXCR4起作用。
因此，贺建奎以预防艾滋病为目的，通过基因编辑敲除胎儿的CCR5基因，即使完美敲除了，也不见得能预防HIV感染。这是贺建奎的技术上的硬伤。
不过，该基因的缺失对人体生存不至于带来严重的影响。据报道，美国白人的CCR5基因变异率为10%，欧洲人则为8%，俄罗斯的高加索人高达12%。缺失这个基因以后，机体对某些病毒的抵抗能力可能会下降，但不会造成严重的健康问题。
再就是嵌合体问题。根据胚胎发育的原理，基因编辑如果出现嵌合体的话，胎儿身上有的器官和组织的基因改变了，有的器官和组织没发生改变。从预防疾病的角度来说，嵌合体是一个大问题，基因没有成功改变的那部分器官和组织，有可能还会患病。出现嵌合体就意味着预防疾病的目标失败了。但是从生长发育角度来说，除了可能的脱靶问题、CCR5缺失副作用的问题，嵌合体本身并不会导致额外的问题。
所以，基因编辑婴儿的健康基本上是没有问题的。很多人以为这两个胎儿一生都会过的非常痛苦，生长发育会出现严重问题，其实这种可能性微乎其微。哈佛大学教授George Church就说，他不认为婴儿会死，只要婴儿健康，相对来说结果没有那么坏。[1]
对于人类胚胎基因编辑的认识误区
有人认为，对人类基因组的人工编辑，会干扰天然物种基因库，造成风险。这种看法显然是不懂遗传学的。社会公众对基因编辑有各种丰富的想象，而大自然只考虑生存，没有科幻小说中那么多文学色彩。
对于一种生物而言，基因组的任何变化只有利于生存和不利于生存两种可能。越有利于生存的基因，在群体中增加得越快。而不利于生存的基因，不但不会增加，反而会减少。
比方说你有一个基因X，它能给携带者带来5%的优势——假设其他条件不变，不带这个基因的人100个里50个没成年就夭折，带了1份这个基因就只有47.5个夭折，带两份就是45个夭折。这个优势可是十分巨大的，自然界里这么厉害的基因很罕见。今天人类因为医疗卫生条件提高，婴儿死亡率降低，已经根本不可能有任何基因在存活率上带来这么大优势了。
如果人群里一开始只有万分之一的人有基因X，那经过200代，也就是差不多5000年之后，这个基因能占61%。
如果人群里一开始只有70亿分之2的人有基因Y，会怎样呢？如果这个基因提供难以想象的高达12%的惊天大优势的话，5000年之后它的频率能上升到0.45%。而且在前3000年里，一般人也根本注意不到它；直到第3350年的时候，它的频率才刚刚突破千分之一大关。这一切的最大前提是，这个基因拥有无与伦比无可辩驳的巨大优势，且这个优势能维持五千年不变。这样的基因，大概永远也找不到。
而如果这个基因不但不利于生存，一开始频率还很低，那根本就不会对人群造成任何影响，在历史长河里瞬间消失，仅此而已。[8]
修改人类的基因，只有可能出现两种可能，一种是对全人类都有利，经过几千年的演变大大提高人类的生存能力，另一种是对小部分人有害，这部分人默默（但不一定很痛苦）地生老病死，证明了这种技术不靠谱。
人类胚胎基因编辑技术的风险是明确的，就是会脱靶误伤别的基因。改变人类基因序列这件事情，本身并没有额外的风险。有的人认为，自然突变就是客观规律，人工突变就是有特殊风险的，这是在用科幻指导现实。基因就是AGCT四种碱基组成的碱基序列，它本身就不是稳定的。自然突变也好，人工编辑也好，都只是基因的一种变化而已。其实，每个人的身上都有坏突变，这些坏突变多数是祖上传下来的，但平均而言每个人还带有2.2个新有害突变，其中0.35个是影响氨基酸编码的，这0.35个就等同于基因编辑的脱靶效应中最严重的一种可能。[6]
有的人担心我们对人类的基因的功能还不够了解，但这恰恰让我们对人类胚胎基因编辑这一事情更有安全感——科学界对于基因功能的了解太少，以至于并不知道哪些基因值得去修改。目前可以实现的是，修改一些致病基因，让胚胎变得正常或者能够预防疾病；另外就是修改一些正常基因，让婴儿会得病（当然没人会这么做）。
人们所幻想的，修改智商、修改身高等增强型的改变，离我们还非常非常遥远。智商和身高这种复杂的性状往往是多个基因决定的，即使科学家找到了决定智商、身高的所有基因，一次胚胎基因编辑也只能修改一个位点。理想情况下，需要十几代人的时间跨度，接连不断地开展试验，才能完成这样的增强型的改变。
人们对未知的事物总是充满想象，不自觉地把科幻小说的情节套入到现实当中，自己吓唬自己，而科学是严肃的。
贺建奎触犯了哪些伦理禁忌
2015年，英国有一个小姑娘莱拉，一出生就患了恶性程度最高的白血病。莱拉接受了最标准的疗法——几轮化疗，骨髓移植，但癌症一次次复发。在医生和莱拉父母谈话的那一刻，莱拉面前只剩下两条路：一是保守治疗，让莱拉最后的日子里少受点苦；二是尝试一些实验性疗法，比如说，英国伦敦大学学院的研究者正在实验的基因编辑治疗。[7]
她父母选择了冒险，医生和科学家们为此紧急申请许可。医院的伦理委员会给了绿灯。英国药品和保健品监管署（MHRA）也迅速放行。在接受基因编辑治疗后，莱拉奇迹般地被治愈了。
莱拉是第一个接受这种基因治疗的小姑娘，她才一岁大。基因编辑疗法是实验性疗法，此前只在小鼠身上试验过。2015年时，基因编辑技术刚刚问世不久，脱靶等风险远比现在大。但莱拉身上的实验被批准了。
因为莱拉当时已经没有更好的选择。和即将到来的巨大死亡风险相比，实验性治疗所有的未知风险，就变得可以接受了。假如当时还有任何对莱拉已知可行的疗法，那么不管莱拉“多么合适做基因治疗”，不管家长多么迫切要求加入实验，这件事都不可能被批准。
当人是实验对象的时候，实验对象的权利，就必须放在最先，必须优先于实验成败，优先于科学家愿望，优先于科学的进步。当我们要拿任何一个人做实验，特别是拿无法真正“知情同意”的儿童来做实验时，首先考虑的永远应该是实验对象的权益。实验的首要目的，必须是对实验对象“不伤害”“有益处”，次要目的才能轮到获得新知，推动科学发展，造福全体人类……即使以科学研究之名，也不能践踏人生而有之的自主权，生命健康权，知情权，隐私权。
通过这个故事我们就可以明白，修改人类基因使人对疾病免疫这一目标是不存在伦理问题的。贺建奎最大的错误，就是对被试者做了一件没有明显好处，但又有很大风险的事。双胞胎婴儿的父亲HIV阳性，母亲是阴性。通过现有的预防措施，可以确保双胞胎婴儿不会患病。对于这对双胞胎婴儿这两个具体的人来说，他们没有接受基因编辑的迫切需要。基因编辑对他们来说，并不是走投无路时的一次必要的冒险尝试。这是对人的基本权利的不尊重。
除此之外的错误还包括，没有申报手续、没有让家长充分知情、违背胚胎研究的科研规定等。[5]
因此，中国科技部副部长徐南平在接受央视记者采访时表示，“以生殖为目的的人类胚胎基因编辑的临床操作在我们国家是明令禁止的。这次媒体报道的基因编辑婴儿事件，公然违反了我国的相关法规条例，也公然突破了学术界坚守的道德伦理的底线”。
人类胚胎基因编辑的真正困境
要想知道人类胚胎基因编辑能否成为医学发展史上的革命，就必须开展一些临床实验。然而，目前最大的困境在于，科学家们还没有找到一个可以满足伦理要求的情景来支持开展人类胚胎基因编辑实验！
在临床上开展一项新技术的实验，最大的问题并不在于技术存在风险。如前文所述，英国科学家把基因编辑骨髓细胞的疗法用在一个婴儿身上，那时这项技术仅仅在小鼠身上做过一点实验而已。关键在于，应当在被试者除了冒险使用新技术，没有别的更好的治疗方法的时候使用。这种情况下，即使新技术有99%的概率会致死，也比直接等死好。
什么样的情境下，可以在伦理允许的情况下使用基因编辑技术修改胚胎的基因呢？
目前人们想到以预防疾病为目的去修改基因。对于一个还处于受精卵状态的潜在生命来说，什么样的疾病不能预防呢？β型地中海贫血和镰状红细胞贫血这两种是典型的单基因遗传病，但是携带致病基因的父母可以选择不生孩子，不必去冒风险。人类对于基因的理解太少了，以至于找不出一个最合适的基因来做实验。
如果认为目前的伦理不能有一点改变，那么就等于宣布，永远都不能去尝试人类胚胎基因编辑了。这样的结果，恐怕不是科学界最终愿意看到的。
贺建奎选择CCR5这个基因有很多可批评之处。但是，哈佛大学医学院院长George Daley指出，在基因编辑技术更加成熟以后，针对CCR5在人体中做实验是可以接受的。
所以，关键的问题在于，科学界需要合理修改现有的伦理规范，针对如何开展将来的人类胚胎基因编辑制定合理的路线图、审查制度和监管措施。
未来将会如何
人类胚胎基因编辑的技术与伦理不能相互否定。
伦理不能违背，但伦理是需要根据时代的变化不断刷新的。不能因为伦理问题去阻碍一项有望为全人类带来福祉的技术的发展。更不能拿科幻小说中的“增强功能”型的基因编辑来自欺欺人地指责这项技术。我们要相信，科学共同体有足够的智慧为胚胎基因编辑找到能够为人们所接受的新的伦理准则。
这种新的伦理准则也不会是惊世骇俗的。如果我们能够在修改基因后确保胚胎能够成长成为健康的个体，比如说猴子、猪身上做大量的实验后发现没有什么危险，就可以被考虑用在人身上。正如哈佛大学教授George Church所言，副作用可能永远都不可能降到0，但是我们并没有等到科学将x光机的辐射变为0的时候再使用X光机。
哈佛大学医学院院长George Daley就支持人类胚胎基因编辑技术应该向前发展 。“事实上，人类种系编辑的第一个例子可能是一个失误，但这绝不会导致我们把头埋在沙子里”，Daley说，“将来，人们将前往诊所并对他们的基因组进行测试，并拥有他们可以拥有的最健康的婴儿”。[4]
另一方面，也不能因为对新兴技术的向往，就置现有的伦理于不顾。
美国国立卫生研究院在针对贺建奎事件的声明中指出，需要就制定此类研究的限制制定具有约束力的国际共识。[2]
如果没有这种限制，世界将面临大量同样考虑不周和不道德的项目的严重风险。 如果这种科学不幸事件继续发生，那么对于预防和治疗疾病具有巨大潜力的技术将被合理的公愤，恐惧和厌恶所掩盖。
当前，中国科学界和监管部门最需要解决的问题是，如何有效监控这两个婴儿的健康状况，确保学术共同体对这样一个已经开展的实验知情，同时又必须确保父母和孩子的隐私。一旦被不熟悉基因编辑技术的公众掌握了身份，两个婴儿的人生将不堪设想。
[1]哈佛大学 George Church教授为基因编辑婴儿辩护
[3]我国科学家成功利用CRISPR/Cas9靶向CCR5基因产生HIV抵抗力
[5]如何看待媒体报道称世界首例免疫艾滋病的基因编辑婴儿在中国诞生
[6]Rates and Fitness Consequences of New Mutations in Humans
[7]Leukaemia success heralds wave of gene-editing therapies
[8]让我们谈谈基因污染
