科技创新与风险投资逻辑（第二集）| 生命科技创新的黄金定律与中国
原创2017-06-09张岩星河融快
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大家好，我是张岩。
中国传统的医疗健康产业中，医药行业一直是仿制药的天下，医疗器械基本以进口或低值进口替代为主。近年来，随着国内外生命科学的飞速发展，生物创新药、精准医学、新信息科学、大数据、人工智能等行业应用落地，专业的创业团队和投资人逐渐成为中国生命科技领域的中坚力量。
站在2017年看中国改革开放30年，中国企业从“贸”到“工”，实现了经济的快速腾飞，成为全球第二大经济体，而未来的30年我们要从“工”到“技”，中国的创业者与投资人应该从全球视野的角度想问题，应该勇敢的站在世界的最前沿，积极参与科技全球化的创新浪潮。
中国创新药的崛起之路。随着大量在国际跨国医药巨头拥有多年管理和实际技术经验的人才回归，中国医药工业在基础科学研究、实验室研发、工艺与生产、质控、信息化与数据分析等方面水平全面提升。
目前中国进入或完成三期临床的新药研发企业已超过10家，已经进入临床一期和二期阶段的超过50家。随着这批公司的成长与成熟，中国将诞生一批拥有全球领先技术的创新药公司。
中国的精准医学事业正在引领全球风口。精准医学研究的核心是遗传数据与临床数据的采集与分析，中国人口众多，遗传资源丰富，有着无可比拟的先天优势。无创产前筛查（NIPT）是人类基因组计划以来的里程碑技术，是从科学发现、技术发明到产业发展的经典案例，从无到有创造了一个千亿规模的市场。
中国基因测序的行业引领者华大基因、贝瑞和康已经成为NIPT领域的全球龙头企业。随着燃石医学、世和基因、泛生子等肿瘤液体活检领域领航者在肿瘤基因组大数据的积累、商业生态的打造及新技术的开发与商业化方面的不断深入，另一个万亿模式的市场正在喷薄而出。在治疗血液肿瘤最有前景的CAR-T行业，目前中国临床试验数量仅次于美国，位居全球第一梯队。基因编辑领域，中国进行了全球第一例人体试验。
精准医学正在从概念走成熟，正在为患者在最恰当时间，以最恰当成本，选择最恰当的治疗方案，甚至是最恰当的剂量。精准医学最大程度上代表医学的人文关怀，和保证患者得到有尊严治疗，是现代医学发展的未来。
在《科技创新与风险投资逻辑（第一集）| 复兴之路，一个科学王朝的崛起》中我们谈到了五千年的中国文明为什么没有产生科学以及我们应该如何跨越技术的鸿沟将技术商业化。
本期我们将从基因泰克（Genentech）公司这个产业传奇讲起，看看这个美国历史最悠久的生物技术公司是如何从加利福尼亚大学的一个小实验室起家，最终发展成为生命科技领域的行业巨头，并被罗氏以470亿美金收购，再来看看中国的新机遇在哪里？
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我们认为对生命科技领域的创业者而言，这一领域充满了诱人的机遇与巨大挑战。只有深谙生命科技创新天平的黄金定律：敬重科学的力量，并且利用成熟的商业手段不惜一切保护其研发利益，才能真正造福人类，并为创业者和投资人带来巨大财富。
以下，供你参考。
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科学家和失业投资人的艰难创业路
30年前，29岁的失业风险投资人罗伯特·斯万森有了个异想天开的主意。他找到生物化学家赫伯·玻伊尔，对他说，如果将其在DNA重组技术上的发现商业化，赫伯特将成为最富有的科学家之一。
1976年的全球商界还没发明出“生物技术公司”这么个单词，经过再三游说，赫伯特终于答应了这个建议，美国历史最悠久的生物技术公司，基因泰克公司(Genentech Inc.)在一个小实验室里诞生。基因泰克的成功代表了一项重要技术的产业转化，公司由此在生物技术领域一路领先，包括为基础科学获得风险投资、倡导基础技术工业化，公司创始人和早期投资者也在这个崭新领域开疆拓土的过程中尝尽甜头。
基因泰克代表了一种新型公司形式和经营方式，与传统制药行业完全不同：大批富于创新精神的小型创业公司专注基础领域研究，科研能力不亚于甚至优于顶级实验室。
在企业文化方面，公司创造性的融合了学术文化与公司文化，打破了二者的体制界限，展现了生物技术的独特地位以及与研究型大学的充分合作。基因泰克在学术和商业领域取得的重要成功带动了一大批学术人才开办或加入生物技术公司，公司作为美国最早和最大的生物技术类风险投资支持的企业，代表着美国生物医学产业未来的发展方向，同时也为世界风险投资事业的发展提供了新的思路：从创业公司起步，接受风险投资的资助，然后寻找合同研究机会，运气好的话公司卖掉或上市。
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他山之石
美国的Accelerating Medicines Partnership(AMP)是开放性创新合作的典范，它是由美国国立卫生研究院与10家制药公司以及数家非盈利性组织出资2.3亿美元成立的合资企业。该计划旨在通过共同协作来开发创新的诊断与治疗方案。
美国的《21世纪治愈法》从2016年12月生效，该法案从提出到一次次修改，到最终版推出，历经两年多时间。国会两党终于达成共识，决定在新总统就职和国会更替之前表决通过，让这一推动美国未来10年或更长时间内生物医学创新研发、疾病治疗及大健康领域发展的法案落地生根。
该法案强化了协作研究，使美国国家转化科学推进中心能为整个llb阶段的临床试验提供更多支持。此外，该法案还主张药物创新和医药研发流程创新，在开发过程中为患者数据的使用提供指导，评估实际循证以核准新的指征，实现医疗设备的突破并加快再生医学产品的审批。高校则以实际行动来参与生命科学相关公司的研发合作，来减少早期产品开发中的风险。
2015年–2016年 新进入生物制药领域的那些最活跃的投资机构
数据显示，前20个投资人中有7个都是产业投资人。这显示了产业投资人给予生物制药生态系统的持续支持和影响力。而那些排名靠前的风险投资机构在过去两年里都募集了新的基金。因为这些投资人正在快速地将资本投出去，所以这一排名在2017年不会出现明显变动。2015年，跨界投资人在生物制药领域的投资独占鳌头，但是在2016年却有明显减少。
前十五大跨界投资机构: Adage Capital Management、Cormorant AssetManagement、 Deerfield Management、EcoR1 Capital、 Fidelity Investments、 Foresite Capital Management、 JennisonAssociates、 Partner Fund Management、 Perceptive Advisors、 RA Capital Management、Redmile Group、 Rock Springs Capital、Sabby Capital、Wellington Management 和 Woodford Investment Management。
连续两年，前15大跨界投资机构所推动的IPO数量都要高于所有其他风险投资机构。
这些跨界投资机构寻求那些想要IPO且有风投投资的非上市公司，而他们通常也会成为这些公司最终IPO上市的主要参与机构。 尽管近几年生物制药IPO市场放缓，由跨界投资机构所支持的IPO数量有所增长。
2016年，将近60%的生物制药IPO（28桩IPO中有16桩）背后都有一家排名前15的跨界投资机构。 但是在2016年下半年，这些由跨界投资机构支持的IPO数量大幅减少。我们认为这些跨界投资机构将在2017年上半年再次发力推动IPO市场。
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中国新机遇
Harri Jarvelainen博士在《Chinese CROs for accelerated and cost-effective early-phase drug development programs: considerations for emerging biotech》一文中提到，尽管自2000年以来，较多大型生物制药企业将药物发现和临床前开发业务外包给中国企业，中国非临床CRO产业也有了很好的发展，但新兴的医药和生物技术初创公司对中国CRO公司并不了解，他们的非临床业务顾问在给这些公司（大多是美国和欧洲的公司）提建议时，也并不愿意建议将非临床项目外包到遥远又陌生的中国，即使这样做对客户有显而易见的好处。
2013年–2016年 新进入该领域的那些最为活跃的投资机构（交易规模中位数）
事实上，使用中国CRO可以节省的成本是巨大的，可以使那些过去无法在早期阶段存活下来的企业，有机会完成IND申请，并将项目推进到临床阶段。对于需要申请IND但资金和时间都有限的小型生物技术公司来说，在中国进行非临床外包是一个很好的选择。这就可以将新药临床研究申请（包括药理、毒理、ADME）的成本从100万美金降低到30万美金。
中国CRO的快速的应变性、灵活性和报告的及时性是他们的优势。此外，要使新药临床研究申请材料满足双重申报的要求，即美国FDA和中国CFDA的标准，就可以通过合作或许可项目在中国市场的权益来获得前期的收益。
至于资金方面，如果在申请中包括中国法规，可以大大提高吸引风险投资的可能，如果有本地合作伙伴，甚至可以吸引公共政府引导基金。无论你听到的中国经济怎样，中国基金中还是有丰厚的来自私人和政府的资金。在有的省份，生物技术初创企业能够获得超过1000万人民币（140万美元）政府/公共资金。
中国风险投资企业也在美国和欧洲成立了公司，在世界范围内，增加对早期生物技术企业的投资，尤其是对可以符合中国法规的项目。
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中国新药研发的时代来临
从研发企业数量上看，中国已经取代日本，成为亚洲最大的新药研发国。国内新药研发企业已在质变前夜。随着CFDA和CDE不断的政策支持和持续的理念更新；随着海外人才的陆续回归与新药研发配套产业的完善；随着整体工业水平的提升与部分新药研发相关领域技术（如基因测序、分子诊断和精准医疗）的迅猛发展，随着风险投资机构的前瞻性及专业化程度大幅提升等因素，新药研发（开发）行业即将进入质变的快速生长期。面向中国甚至全球市场，掌握重磅产品和关键技术的平台型新药研发企业及临床优势明显的重磅品种将受到资本的青睐。
全新靶点及化合物的原创新药研发具有很高资金成本和研发风险，而引进重磅品种并进行差异化和针对性地开发或具有更为可控的资金成本和研发风险。
这样的思路催生了两方面的趋势：一方面，外资药企出于合规风险及药物推广成本的考虑倾向出售药物的中国区授权。而国内药企在合规和低成本营销方面具有独特优势，获得外企的独家授权可以迅速增强竞争力。新药研发未来趋向于精细和精准。化学创新药通常有效性高，广谱性高又易于口服，但随之而来的副作用也会较大；生物药靶向性更好，安全性高，但有效性不足，且通常不能口服。发展兼顾两者优势的新药会成为趋势，如小分子药物的新剂型（缓释、靶向）或生物药的新品种（长效、口服）等。
近年来在发达国家生物药研发领域的异军突起是多种原因决定的：
(1)化学药研发成功率降低，均摊成本显著提高。
(2)生物药的高安全性导致高研发成功率。
(3)发达国家社会支付体系完善。
而对于国内新药研发企业而言，化药总体研发成本（尤其是临床实验成本）较低， Me too Me better类新药可借鉴大量国外经验，显著提高成功率，药价可被国内大部分人群接受，所以国内化学新药的研发仍存在很多机会。而对于国内生物创新药来说，成本及价格过高，在支付端受限或成为制约其发展的关键因素。当前在较高行业预期的情况下生物创新药的市场仍将持续火热，但未来必将经受市场考验。
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精准医学的大航海时代
1990年人类基因组计划正式启动，1999年7月7日，中国申请加入该计划，并作为最后一个贡献者，承担3号染色体短臂一侧约30cM区域的测序和分析任务。
2000年6月，“北京区域”的草图与人类全基因组序列草图同步完成，该区域至今仍是人类基因组参考序列中最为准确的区域之一。中国和中国企业的参与，从此改变了生命科学的国际合作格局。参与人类基因组计划是我国生命科学发展中的一个里程碑和新的起点，以该计划为起点，我国在这一新兴的重要科技领域，几乎与世界同步发展。
此后中国还做为主要发起国和参与国，开展了10%国际单倍体型计划、国际千人基因组计划、国际癌症基因组计划、水稻和家蚕基因组计划、META基因组、“生命之树”与动植物基因组、第二代酵母全基因组设计和合成等项目。
人类基因组计划的成果极大的促进了医学与基因组学的交叉融合，近两年发展迅速的精准医学就是建立在当时成果基础之上的。随着新一代测序技术的不断迭代，基因捕获技术、生物信息学、基因编辑技术的不断成熟，精准医学也逐渐从概念走向成熟。
素材来源 华大基因 测序技术简史 修改
无创产前筛查（NIPT）是人类基因组计划以来的里程碑技术，是从科学发现、技术发明到产业发展的经典案例，从无到有创造了一个千亿规模的市场，中国基因测序的行业引领者华大基因、贝瑞和康已经成为NIPT领域的全球龙头企业。
目前精准医学临床应用最多的是肿瘤的精准用药及复发监测。通过肿瘤的分子病理学检验加上高通量测序、单细胞测序等技术，从分子的层面解释患者的个性化情况，从而在临床上制定精准的治疗方案与了解预后情况，结合靶向药物、细胞治疗等手段，实现精准与个性化的治疗。
目前，国内的NGS与ctDNA领域竞争局面经过最近两年的跑马圈地，2017年行业或将迎来洗牌期和更残酷的竞争。企业方面，处于领先地位的燃石医学、世和基因、泛生子等企业持续得到资本关注。短期内关注各家的商务拓展及商业化落地能力，中期看服务质量和产品研发与报证能力及客户粘性，长期将看大数据的积累应用、商业生态的打造及新技术的开发与商业化。
美国作为基因测序技术的发源地，Illumina公司旗下癌症早筛公司Grail获得9亿美元的B轮融资之后不久宣布与无创DNA产前检测奠基人卢煜明教授创办的Cirina公司合并。癌症早筛的重要性不言而喻，未来结合人工智能诊断等技术，一个万亿级的蓝海市场正在喷薄而出。
癌症早筛的发展主要依赖于液体活检，DNA捕获与扩增等技术，甲基化及其他靶点的发现等技术的发展，同时也需要积累足够的临床数据，具备明确的临床指证，才能逐渐成为早期筛查的金标准。预计国内该领域也将诞生一批创业公司。
2017年5月24日，美国FDA批准默沙东（MSD）的KEYTRUDA（pembrolizumab）治疗带有微卫星不稳定性高（microsatellite instability-high，MSI-H）或错配修复缺陷（mismatch repair deficient，dMMR）的实体瘤患者。值得一提的是，这是美国FDA批准的首款不依照肿瘤来源，而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，具有里程碑式的意义。
MSI-H与dMMR是两种常见的遗传异常，含有这两种变异的肿瘤，细胞内的DNA修复机制往往会受到影响，不能正常发挥作用。带有这些异常的肿瘤分布非常广泛，可出现在结直肠、子宫内膜、胃肠道、乳腺、前列腺、膀胱、甲状腺等多个部位。因此，通过遗传变异特征而非病发部位来区分这些癌症，对于治疗有着更好的指导意义。
肿瘤免疫疗法对带有特定遗传变异的肿瘤有着很好的疗效
（图片来源：《Clinical Cancer Research》）
精准医学指导下的药物开发是以个体化医疗为基础，交叉运用基因组测序技术以及生物信息大数据技术从而开发特定患者的特定的基因突变的靶向药物市场。精准医疗的出现导致疾病的分型更加的细化，疾病亚群数量大量增加，大型制药公司很难再完全垄断创新药研发的市场，同时与传统药物研发模式相比以精准医疗为指导的新药研发可以显著降低研发成本和周期，提高临床成功率。掌握核心技术的中小企业和初创公司面临更多机会，也能对新趋势实现快速反应，更具投资价值。
参考文献：
基因泰克：生物技术王国的匠心传奇 作者:【美】萨莉·史密斯·休斯. 中国人民大学出版社出版.2017年03月
2017中国医疗健康产业投资白皮书 |【易凯行研报告】
硅谷银行医疗健康行业投资与退出趋势报告（2016年回顾与2017年预测）
《Chinese CROs for accelerated and cost-effective early-phase drugdevelopment programs: considerations for emerging biotech》Harri Jarvelainen PHD
下期预告：
一年一度的ASCO已接近尾声。这是制药工业每年投入500亿美元肿瘤药物研发的一次综合考试，也是未来千亿以上肿瘤药物市场领导者的竞选舞台。到目前为止尚未出现球王级的新产品，但是也有一些重要进展，当然也有一些令人失望的临床结果。下一期我们站在世界看中国的机会，也站在中国看世界的趋势。
我是张岩，我们下周五见。
