1. 基于变异有害性的筛选

base on the sample.vari.hg19_multi

1）突变位点筛选

1. FREQ(1000G_ALL) < 0.01

2. keep: exonic and splicing(up and down 10bp)

3. remove: synonymous

4. keep: deleterious (SIFT,Polyphen, MutationTaster,CADD more than 2 )

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2)突变位点有害性分类

base on ACMG

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3)结构变异CNV有害性分析 （不能做）

基于DGV数据库（MacDonald, J.R., et al. , 2014）和CNVD数据库（Qiu, F et al. ,2012）的记录
DGV数据库中收录的是健康人群中基因组大于 50bp、小于 3Mb 的结构变异
CNVD 数据库（ Qiu, F et al. ,2012）中包含和人类疾病相关的 212,277 条 CNV 数据

2. 基于样本情况的筛选

1）显隐性遗传模式

1.1 显性遗传模式

如果爸妈是正常人，选择爸妈没有，孩子有的突变。。 0/1
如果妈妈正常，爸爸和孩子生病，选择爸爸和孩子都是杂合的位点
首先考虑杂合突变

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1.2 隐性遗传模式

隐性遗传致病包括两种情况，基因纯合变异以及复合杂
合变异。
纯合变异筛选：
患者为纯合子(1/1)，正常人为杂合(0/1)或未突变(./.)
复合杂合变异筛选：

1. 先挑出患者和正常人的杂合位点(0/1)
2. 一个基因在患者中至少有两个杂合突变位点，且这两个位点不与任何正常人的突变位点一致，或是他的子集

2）新生突变筛选（复杂疾病）

变异：
基于samtools de novo方法的筛选
基于call出变异的结果，筛选父母没有而子女有的变异
两种办法的交集
》》》筛选之后做过滤 （1000G, Function，Synonymous，Deleterious）
》》》 新生突变速率

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》》》 新生突变注释
CNV:

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2）连锁分析 （不太懂）

LOD

3） 纯合子区域分析(ROH)

4） 共有突变基因筛选（散发样本）

过滤有害性位点基础上，选取10%的患者中共有的（如果有case control， 需满足90%的 control样本不携带此基因的有害性突变）

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3. 基于基因功能与表型的筛选

1）候选基因富集分析

GO功能富集
KEGG通路富集

2）基因-疾病表型关联性分析

2.1 关联网络图
基因与疾病的关联
2.2 候选基因疾病相关性排序

3）（复杂疾病）蛋白网络互作分析（PPI） GeneMANIA

药物基因组学

基于PharmGKB和Drugbank数据库

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个性化分析：
复杂疾病：

1. 基于位点/基因的关联分析

1.1 基于位点的关联分析
1.2 基于基因的关联分析（burden analysis）

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基于CRAN SKAT BURDEN检验

肿瘤异质性

肿瘤异质性，表现为肿瘤组织间 / 肿瘤细胞间在基因组突变信息及生长速度、侵袭能力、药物敏感性等方面的差异。
多位点取样探索肿瘤异质性的研究集锦