细胞中的信号蛋白质：生长控制设施

第十章 细胞中的信号蛋白质：生长控制设施

认识突变经验后， 我们可以对癌症追根溯源，直到细胞的中抠控制分子即DNA中的可识别的变化。但是就某种角度而言，这些遗传发现索然无味，并不能告诉我们多少新东西。基因是纯粹的信息，只不过是精确的抽象概念。如果对基因只作孤立的分析， 我们并不能了解多少细胞鲜活的生命内容。而且，构成基因的DNA碱基序列对揭示基因的运作几无用处。因此，既便我们知道在癌症的发育过程中这个或那个基因发生了突变，但我们对突变基因导致细胞异常生长的机制仍然一无所知。幸运的是，分子生物学为我们提供了有用的逻辑思路，引领我们去理解基因的功能。基因指令周围的细胞制造特定的蛋白质，蛋白质再担负起基因的任务。蛋白质催化生化反应或者造就精密的物质结构。要理解基因的工作情况，必须深入了解基因蛋白质的功能。

按此逻辑，前述的每一个基因都编码确定某一特定蛋白质的构造。在控制基因的严密关注下， 合成的癌基因蛋白质扬帆起航， 开始在细胞内部引发种种变化。src基因制造出一种叫做PP60‘ “的蛋白质，ras基因的产品叫P21.一长串癌基因也有一大堆癌基因蛋白质相对应，后者有时被称为癌蛋白。当然，肿瘤抑制基因也能通过自己的特定蛋白质控制细胞的繁殖。要深入了解癌症，最终只能从细致分析不同蛋白质的运作着手。

在直面癌蛋白之前，必须将它们放在生物学背景之下。尤其必须知道癌蛋白的正常形式对于正常、健康细胞所起的作用。正常细胞的功能是我们研究癌的分子畸变的基础。

某种意义上，癌蛋白的正常形式扮演的角色不言而喻：它们帮助正常细胞控制生长。不幸的是，这个结论并未告诉我们多少新内容；它差不多只是对问题的重复。下面这个问题别开生面，要有用得多：正常细胞是如何确知其生长和抑制生长的时机的呢？

任何时候，人体中的绝大多数细胞都处在静止状态。只有在不断更新的组织如结肠上皮、骨髓（制造新的血细胞）和皮肤处，才能看到大量欣欣向荣地生长和分裂的细胞。

组织细胞繁殖率的巨大差异引出的还是老问题：这些细胞究竟是如何知道生长的时机的呢？至于胚胎发育时的组织，情况就更为复杂，此刻细胞繁殖的结果是形成复杂的新组织，而不是维持现有的组织构造。

尽管每个细胞在其基因中都有极为精密的数据库，可是基因并不能给细胞多少关键的信息片段。基因不能告诉细胞自己委身何处、怎么会到达这个地方的、身体是否要求它生长。基因只能告诉细胞如何回应外部信号，即来自体内远近其他不同细胞的信号。人体内的每个细胞都仰仗它所在的细胞群落告诉它所处的方位、到达的路径及行事方式。在远近不同的邻居们提供的信息中，就有对细胞何时开始生长的指令。

复杂的生物体不如此，无法组成。细胞彼此互相依存，戮力同心，组成组织、器官以及最终的生物体。在群落中，个体细胞的行为须服从周围机体的需要。因此，在生物体内，每个细胞都必须和其他许多细胞保持密切持久的联系；这些联系组成了将群落结合在一起的网络。尽管组织内的细胞在物质上已经形影不离，但通过不停的交换信息，它们的联系更为紧密。

因此，正常组织是由几百万个细胞组成的系统，它们组成稳定的社会，互相传递信息表明自己的需要。癌组织是如何遵循这种模式的呢？在一大堆正常细胞的包围中，是什么规定着癌细胞的行为？

癌细胞是一个叛逆者。癌细胞和正常的伙伴不同，它无视周围细胞群众的需要。癌细胞只关心自己的繁殖利益。它们自私自利、不讲公德。尤为关键的是，不同于正常细胞，癌细胞掌握了无须周围细胞群落的推动即可开始生长的本领。

现在我们可以用更确切的词汇来表述正常细胞如何控制自身的繁殖这个问题。在一个正常细胞开始生长和分裂行动之前，它离不开外部的推动。相反，癌细胞似乎能够自我激活，无须借助其他细胞的推动。

那么，细胞彼此之间是怎样刺激生长的呢？我们理解了这一点之后，就可以着手搞清楚癌蛋白篡夺正常细胞间的信号活动、使之变成无关紧要的具体过程。生长信使原则上，控制生长的信息可以通过电信号或者小的有机分子在细胞间传递，可是，由于种种原因，造化提供了另外一种方法。在所有复杂的多细胞生物体中，信息是由叫做生长因子的小的可溶性蛋白质分子传递的。细胞释放出一个生长因子，然后因子在胞际间隙移动，最终影响到它的目标——另一个细胞。这个靶细胞的回应是启动生长和分裂程序。

体内细胞释放的某些生长因子离开原地后，通过血液作长途跋涉，最后才到达合适的靶细胞。但通常生长因子分子只作距离很短的位移。细胞释放出的生长因子影响的是近邻细胞。组织内的细胞群落主要是由这种近距离信号联结起来的。

生长因子的合成和释放受到严密监控。不合时宜的释放会刺激细胞在错误的时间和地点开始繁殖，对正常的组织构造造成灾难性破坏。我们对细胞释放生长因子的决策机制所知有限。但是，有一些鲜活的例子可以使我们获得有关机制的一些片断。

当某个组织受损时，凝血块会止住出血。形成血块不能少了血小板，它聚集在出血点，形成物质屏障防止血液进一步流失。与此同时，血小板释放出几种生长因子——最主要的是血小板衍生生长因子（PDGF）——刺激邻近的结缔组织细胞生长。这些结缔组织细胞是重建受损组织、愈合创口的先锋队。

当组织供氧不足时，也会有生长因子释放。组织内的细胞会释放出血管内皮生长因子（VEGF）。该因子刺激邻近专司构建血管的细胞。由此，邻近VEGF释放点的毛细血管可以延伸至缺氧组织。延展的毛细血管系统透入组织，供给组织急需的氧气。

当细胞被从活体组织中采出、置于培养皿中培养时，生长因子对细胞的刺激愈显重要。培养皿中的培养液中有养分——一糖、氨基酸和维生素——每个细胞正常新陈代谢所必须的养分，然而这些养分仅够满足细胞的生存需要。由于没有鲜明的生长信号，正常细胞在培养皿中彷徨，既不生长、也不分裂。

只有当在培养基中加入血清，正常细胞才开始繁殖。添加的血清中含有生长因子， 其中最主要是PDGF和其他血清因子，如表皮生长因子（EGF）和胰岛素样生长因子（IGF），这些血清因子共同刺激培养皿中的细胞开始生长。

显然，正常细胞的生长离不开外部信号。细胞自身的决定永不能令它繁殖。用社会学家的术语，正常细胞是彻头彻尾的“无主见”，它们的行为完全操纵在周围世界的手中。

癌细胞似乎并不循规蹈矩。即便培养基中没有或只有很少的血清时，许多种癌细胞在培养皿中仍能生长。这说明癌细胞的生长对外部信号的依赖性很小。癌细胞响应的似乎是其内部的生长刺激信号。照此推理，能够得出理解癌细胞生长的答案。细胞的触角有一套特定的分子能使细胞感受到周围的生长因子。在细胞表面密布着“受体”，起着触角的作用。受体可以使细胞侦知游大在周围环境中的生长因子。受体感受到生长因子后，会将遭遇信息透过细胞外膜传递到细胞内部。正是这种跨越细胞膜的信息传递使细胞知道邂逅的发生。

受体分子的结构非常独特。它们有很长的蛋白质链，一端伸入细胞胞际间隙，中间段穿越细胞膜，另一端深入细胞内部。细胞外的这部分用以感知生长因子的出现；细胞内的部分负责在碰到生长因子后向细胞释放生化信号。

每一种生长因子都有自己的受体。EGF受体专门感知细胞外部空间中的EGF，对PDGF无动于衷。 相反，PDGF受体只对PDGF有反应，对EGF或其他十几种细胞可能碰上的生长因子视而不见。

漂移在细胞外部空间中的生长因子会直接和细胞表面的自己的受体结合。这种结合将整个改变受体分子的构造；相应地，受体深入细胞内部的部分释放出生化信号，使细胞乖乖地开始生长。那么这些细节又能告诉我们一些有关癌症生长的什么有用资料呢？信号处理系统细胞决定生长，经过了长期和复杂的思考。一个静止的细胞一定会收到并处理一大堆生长刺激信号，其中最重要的是生长因子传递的信号，然后，细胞要对这些信号的强度和数目是否足以使它步入积极生长阶段作出评估。此外，通过细胞表面的某些特定受体，邻近细胞也有可能向它传递生长抑制信号。生长抑制信号对于最终决定是否启动繁殖、打破平静也有重要分量。

决策离不开细胞内部的复杂的信号处理机制。可以用一个由继电器、电阻、晶体管和电容器构成的电路系统来打比方。电路系统的每个部件都是一个逻辑装置，从其他部件那里接收信号，处理、解释信号，然后再传递给另一个部件。

电路中的元器件采取的是非此即彼的做法。如果它接收到的输入信号足够多，它会向另一个部件输出信号。如果它未能收到足量信号，它就保持沉默。它要么完全接通、要么彻底切断。如其不然，信号处理部件的运作可能采取下述类似的方法：输入信号流愈大，它也会相应地释放出愈大的输出信号。计算机就是由这种简单部件经过适当排列后构成的，具有巨大的信息处理能力。

活细胞的信息处理部件是蛋白质，而不是二氧化硅和电容器。相对高科技的元器件，蛋白质也能处理复杂的信息。用生化学家的行话，这些蛋白质有“信号转导”的能耐，它们接收信号、过滤和放大信号，然后将它传送给其他部件。

这些系统部件通常排列成一直线，就像排成一列传递水桶的分子救火队员。打头的蛋白质将信号传给队伍中的下一个蛋白质，后者再依次传递下去。生化学家把这个命令链称作“信号级联”。细胞信号级联中打头的蛋白质是生长因子受体。当这些受体与生长因子结合被激活时，它们激发的反应链深入细胞内部，将信号传递到细胞的心脏和大脑——细胞核。

正常ras原癌基因制造的蛋白质是阐明信号转导的一个很好的例子。 它坐落在细胞外围，在细胞膜内壁耐心地等候来自邻近生长因子受体的敦促。当型号相合的因子同受体结合后，受体会把信号穿过细胞膜传入细胞内部或者说是细胞质。在细胞质中，一部分受体释放出生长刺激信号，通过中间媒介直抵ras蛋白质。ras蛋白质被激活后， 将信号再传给信号级联中排在后一位的蛋白质。后者是一种由raf原癌基因制造的蛋白质。 正常src原癌基因制造的蛋白质也是这般行事，以一条长而复杂的信号链连锁传递信号。

正常细胞信号级联中的原癌基因蛋白质，为我们搞清癌基因蛋白质在癌症形成中的作用机制提供了线索。这些蛋白质，不论正常的还是癌变的，都跨坐在细胞信号处理的主要通道上。凭借这种进可攻退可守的战略位置，它们随时准备影响细胞的行为。

生长刺激信号透过细胞质进入细胞核后，它们影响到基因表达的调控机制。特别是这些信号鼓励细胞读取的许多基因，使细胞能够制造当时数量匮乏的蛋白质。这些新蛋白质在细胞内兴风作浪；它们左冲右突，准备把细胞从静止状态变成积极生长。

尽管癌症研究人员在发现这些信号级联的过程中也作了贡献，但是，很多信息来源于其他渠道，尤其是对单细胞生物——普通的发面酵母菌——生长控制基因的研究，还有对其他一些果蝇眼睛和一种小蚯蚓外阴发育的基因的研究。在所有癌症研究的故事中，反复出现这样一种情况：某些巨大进步的来源出人意料，来自于和癌症问题毫不相干的研究工作。此处，人体生长信号级联的发现，得益于信号级联的远祖。在一切动物的细胞中，信号级联都非常相似，在酵母菌中，信号级联清晰可辨。

人类的祖先和果蝇的祖先是在6亿年前分道扬镖的。 也许在10亿年前人类和发面酵母菌共有一个祖先。某个远祖一旦演化获得了该信号机制，后者就成为细胞中永恒不变的一部分，直接影响着细胞的生存，特别是细胞调控繁衍和分化的能力。

这种稳定性给研究人员带来很多好处：由于人体细胞中的信号系统难于操作，研究人员转向简单一点的生物体，试图揭示地球上生命构成的基本事实。下一章将讲到，在癌细胞中，源自远祖的这种信号系统出了故障。实际上，人体癌细胞中的这种信号处理变化，相对一脉相传10亿年的宏大主题，只是一些细微的变异。