题目：Locoregional therapies in the era of molecular and immune treatments for hepatocellular carcinoma

杂志：Nature Reviews | GASTROENTEROlOGY & HEPATOlOGY

杂志分区：1区，IF= 23

发表日期：2021年3月

文章pubmed地址：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33510460/

小弟水平有限，翻译不对的地方请各位大神多指教。在文中，对于不确定的翻译将同时录入原文。翻译仅作为学术交流。

消融治疗

对于小于3-4公分的小肝癌患者，局部治疗被认为其是可与外科手术切除及肝移植等于的潜在可根治性治疗方式的一种。肿瘤的损毁治疗可以通过化学物质，比如经皮无水乙醇注射，温度改变引起的消融治疗，比如射频消融，微波消融，冷冻消融，激光间质热疗（laser interstitial thermotherapy）。不可逆电穿孔技术也被用来作为一种非热量性消融技术来损毁肿瘤，此种技术的作用基质是发送高压脉冲电流而导致肿瘤细胞的凋亡，如图1所示。肿瘤大小（一般小于3-4cm）,肿瘤个数（一般最多3个）和肿瘤部位（影像学可及性）限制了经皮消融的治疗可及性。较多的随机对照研究显示出射频消融相对于无水酒精注射使患者获得了更高的客观缓解率及更长的总生存时间。其被认为是目前早期肝癌的标准治疗方法。美国肝病联合会，欧洲肝病联合协会及亚太地区肝病联合协会的指南均推射频消融是小于2cm的HCC的一线治疗。对于超过此大小的肿瘤，射频消融治疗是非手术治疗的一种可选方案。接受RFA治疗患者的中位生存时间为60个月，5年复发率为50%-70%，这些复发情况包括消融部位局部复发，肝内远隔部位复发及肝外转移。 RFA及TACE治疗目前被推荐为等待接受肝移植患者的桥接治疗，特别是对于其预计的等待时间超过6个月的患者。一些医学中心更加喜欢TACE治疗因为对于RFA治疗，其具有潜在可能使肿瘤经穿刺道种植转移的可能，据报道，此种可能性小于1%。

图1：不同技术消融治疗对比图，左侧为目前的证据等级标识

温度性消融治疗的目的是使得肿瘤发生凝固性坏死，为达到此种目的，温度需要高于60度或低于-40度。无论何种技术，在进行操作的同时会对肿瘤周围组织产生影响。一般地，温度消融技术会要求有10mm左右的消融边界环以进一步损毁肿瘤主灶周围的小的，影像学无法发现的卫星灶。消融后的龛影经常性的为2-2.5cm大小，这也许能解释在超过临界值后消融效率下降的原因。尽管没有广泛共识是否以5mm为边界足够获得等同的消融效果，基于RFA病例的证据说明消融边界大于10mm的患者具有更多临床获益。如图1所示，根据技术的不同，不同消融产生热或冷以达到消融目的。射频消融通过消融尖端装置的高频交流电产热，其需要接地线以产生电流的循环。微波消融应用消融装置尖端的电磁能产热来达到消融目的，其不用接地线，另外其受到周围血管及其血流的影响较小（笔者认为其热沉淀效应较小）。新一代的多尖端的射频及微波消融设备可以在一次穿刺消融过程中获得更大的消融范围。冷冻消融的理论基础为冷冻融化循环原理。起初，高压氩气引起金属消融尖端的冷冻，继而注入氦气使消融装置尖端升温来使组织复温。这些循环通过细胞内的冰晶形成导致细胞死亡，其也可以通过血管内的冰晶形成而引起血管支配范围的缺血性改变。不可逆电穿孔通过改变跨膜电位来增加细胞膜的通透性，这会干扰细胞膜双层脂质结构的功能并且使得分子能够通过纳米级的毛孔穿透细胞膜。

射频消融

射频消融作为早期肝癌一线的治疗方案时，经过1到2个治疗周期后，消融治疗的完全缓解率能达到70%-90%（局部肿瘤的进展率为10%-30%）。在一项包含282例患者 的早期的大型队列研究中，学者发现最终的完全缓解是患者生存独立的预后影响因素。RFA失败的预测因素主要有肿瘤大小，（小于2cm的肿瘤其有更好的完全缓解率）。随着肿瘤直径的增加，缓解率将明显下降。经过目前没有共识说明是以5mm还是以10mm最为消融的安全边界范围。一项包含98例患者的研究显示大于10mm组的患者具有更多的临床获益。随着影像学技术的进步，应用3D导航及影像融合技术，临床医师能够更加精确的放置RFA的消融针并且可以把多级消融针放在更加理想的立体位置上。上述技术的进步，被称作立体定向射频消融，其相较于传统的RFA改善了患者的临床结局。一项研究将立体定向射频消融技术应用于96患者，该研究显示其在所有肿瘤结节中获得了97.3%的完全组织缓解率，在大于3cm的亚组中获得了96.2%的组织完全缓解率。（A study using this technique in 96 patients (188 HCC nodules, median diameter 2.5 cm) reported 97.3% complete pathological response in explanted livers and 96.2% in those 52 nodules with a diameter ≥3cm.）

根据指南应用传统RFA治疗后的患者，其5年总生存率为40%-68%，10年为27%到32%。但是，对于合适外科手术患者其进行外科手术后的5年生存率超过70%。总生存的预测因素包括肿瘤大小，多发结节情况，肝功能 Child–Pugh分级，AFP水平。如表1所示，4项RCT研究纳入了小于4-5cm的HCC患者，其目的在于对比肝切除与RFA在OS上的差异，除了一项研究发现RFA 优于外科切除外，其余研究均未达到主要研究终点。诚然，在上述研究中，进展后的治疗方案作为混杂因素可能会影响最终患者的OS情况。RFA治疗后经CT 检查证实的晚期坏死率为62%，在小于3cm的肿瘤中期发生率为97.3%。并发症发生率手术组相较于RFA组更高。
随着微创外科技术的出现，比如腹腔镜下肝切除术，其被认为是特殊部位肝切除的标准治疗方案，外科手术组的并发症在将来有望下降。一项2019年的最新包含240例患者的随机对照研究显示，对于外科R0切除后复发的肝癌患者，再次外科手术切除及RFA在患者复发后生存方面无明显差异。亚组分析显示，对于肿瘤大于3cm或 AFP水平大于200 ng/ml的患者，外科手术组的患者具有更好的临床结局，但同时其并发症发生率更高（22.4% vs 7.3% ,p=0.001）。一项包含四项研究574例患者的meta分析显示，对于早期肝癌，外科手术与RFA相比患者的死亡率无 统计学差异。但是手术组的复发率更低。相对的，并发症发生率及住院时间上RFA组的患者能有更多的获益。其他的研究也支持RFA作为小于2cm或至多3个肿瘤且均小于3cm的肝肿瘤患者的一线治疗方案。一项成本效益分析应用8000例患者的数据发现对于单发的大肝癌，外科手术仍是最佳的治疗策略。

热消融技术不允许对于消融结节进行病理组织学的研究，除非在进行操作前进行穿刺活检。此类样本经常通过同轴技术获得，其应用同轴系统进行穿刺获取样本并同时进行消融（Such samples will be obtained in most cases through the coaxial technique, using a single needle guiding insertion）。尽管在一些患者中我们可以获得组织病理，但是复发的关键预测因素，微血管侵犯仍无法被准备的判断。在这种情况下，血清AFP水平（其截断值设定为大于400 ng/ml）可以被用来作为肿瘤恶性表征的一种标志物。其他标志物，比如羧基血清凝血酶原、血管内皮生长因子及谷氨酰转肽酶也被偶尔用来探究其与生存的关系，但是他们并未被指南所采纳。相似的，从外科手术取得组织而获得的分子标志物，比如角蛋白19或生存相关基因表达特征谱，尽管其结论已经进行了外部验证，仍然需要将其转化为临床指南及可应用的决策依据建议。

肿瘤的部位也会改变对于临床医师对于消融治疗的选择。事实上，位于肝深部的肿瘤较少的会接受外科手术，因为其潜在有可能在进行外科手术时候切除重要的非肿瘤的肝脏组织。在此种情况下，如果患者不适合肝移植，RFA是一种很高的替代治疗方案。现在，RFA在肝被膜下HCC的治疗效果与深部肝肿瘤具有相同的治疗效果。然而，一些方面我们也仍需考虑。肿瘤靠近大血管（肝静脉或门静脉）或胆道使患者具有更高的不完全消融的风险，这是因为周围组织的冷冻效应（热沉淀效应）或胆道损伤比如胆道狭窄或胆汁瘤的担心。据估计大约90%的HCC肿瘤能用应用RFA技术来进行消融治疗，随着图像融合技术的进步，图像引导及碘油造影后CT引导技术的进步，RFA的对于HCC肿瘤的可及性将更高。

表1：局部消融治疗的临床试验结果2003-2019

微波消融

微波消融技术是在射频消融成为早期肝细胞癌非手术肿瘤一线治疗方案后的一些年发明的。尽管从理论上，微波消融相对于射频消融具有一些优势，比如可以获得更高的消融温度，更少受到热沉淀效应的影响。但是一项包含152例患者的2期RCT研究显示，微波消融与射频消融在其主要研究终点事件上并无统计学差异，此主要研究终点为2年的局部肿瘤进展率（如表1所示）。其他证据等级较低的随机研究及其他方法学上可能存在偏倚的研究及大样本的回顾性研究均有类似的结论。另外，3项meta分析显示，微波消融相对于射频消融具有相似的效力，随着肿瘤的增大，特别是大于3cm时其效力增大但是其并发症比例同时升高（In addition, three meta-analyses comparing percutaneous MWA and RFA demonstrated similar efficacy of the two techniques, with a trend towards major efficacy but increased complication rates in tumours >3 cm treated with MWA.）。一项回顾性研究比较了不同消融技术在肿瘤病灶距离大血管较近时其的效果，最终发现多极射频消融相对于多极微波消融能够获得更低的肿瘤局部进展率。对比射频消融及微波消融的研究受限于各自设备及技术的可及性。由于目前缺少3期临床试验的研究结果，最新的欧洲肝病协会指南指出微波消融是一种对于早期肝癌患者有潜力的肿瘤方式，其可能对于肿瘤的局部控制及患者生存具有较好影响，但其证据等级较低。由于受限于射频消融及微波消融各个维度上的不同，我们需要更多的随机研究及有充足终点样本量的大样本前瞻性队列研究来证实微波消融具有与射频消融一样的治疗效果。

其他消融技术

其他消融技术，比如冷冻消融，不可逆电穿孔及激光消融目前根据相关指南正在研究中。在它们中最常用的为冷冻消融。一项包含360例患者的多中心RCT研究对比了RFA与冷冻消融的效果，发现对于小于4cm的肿瘤，两种治疗方式在患者总生存及无病生存方面无统计学差异。但是冷冻消融具有更高的局部肿瘤控制率，见表1.(7.7% versus 18.2%, P =0.04)。一项包含3239例患者的倾向性匹配评分研究对比了RFA与冷冻消融的治疗效果，学者发现RFA组患者具有更好的肿瘤特异性生存获益(P = 0.0004)。一项小型的连续样本的临床研究发现，在特殊高危位置的肿瘤或者靠近大血管附近的肿瘤，微波消融相对于冷冻消融具有更高的肿瘤局部进展率及并发症发生率。相似的，对于单个的血管肿瘤的肿瘤，冷冻消融后的肿瘤局部进展率比期望的要低 (14% at 2 years versus expected 30%)。

不可逆电穿孔技术（IRE）是一种非热能的消融技术，其可在电极间发送高压场电流的短脉冲，这些电极可置于目标组织之间。最终，上述原理可引起细胞凋亡，如图1。理论上，IRE可以避免因热灼伤导致的不必要的组织损伤（比如胆道及其临近结构），其也可以不受热沉淀效应的影响。此点可以增加其在大血管周围的效力。但是，放置IRE多根电极较为在技术上比较复杂，另外其因需要更加良好的肌松而需要全麻下进行操作。包含58例样本的小型的连续样本的研究报道其在HCC的效果，最终发现其在6-90mm大小的肿瘤的有效率达到了90%。目前IRE的效果还确实3期临床试验的证实。仅有一些医学中心将IRE应用于靠近涉及安全重要结构周围的肿瘤中去（Overall experience with IRE is limited in the absence of RCTs and its application in clinical practice is confined in select centres to patients in whom tumour-adjacent structures compromise the safety of RFA and MWA.）。最后，另外一个消融技术，激光消融需要1到4个光线置入肿瘤内部。除了一项包含140例患者的非劣效RCT研究外，目前其缺少相关的临床研究数据。

消融治疗与其他局部治疗的联合、消融治疗与全身治疗的联合

RFA治疗后肿瘤的5年复发率达到50%-70%，患者的中位复发时间为20-30个月，此种复发可能是肝内转移或者肝内的第二原发肿瘤。以上情况使学者们有理由探究术后的辅助治疗策略。在此种情况下，学者们进行了名为STORM的3期临床研究，其对比了索拉非尼与安慰剂在1114例接受过根治性消融或手术治疗的患者的术后辅助治疗效果（214例消融患者，900例手术患者）。最终结果显示索拉非尼未改善患者的无病生存结局。其他的临床研究也得出了类似的结果。因此，目前为止，消融治疗后没有术后辅助方案被推荐。在一些RCT研究中，RFA曾被探索联合应用传统TACE治疗，经皮碘125放射学粒子植入或应用卵磷脂热敏阿霉素脂质体（intravenous lyso-thermosensitive liposomal doxorubicin）来进行术后的辅助治疗（见表1）。两项单中心的小样本的RCT研究分别分析了TACE联合RFA 对比 RFA单独治疗（189例患者）与RFA联合热敏感性脂质体阿霉素 对比 RFA的治疗效果。它们分别显示了联合治疗方案能够使得患者具有更好的总生存及无病复发生存获益。然而，上述研究结果并未在3期临床研究中得到再次验证。因此，在把其写入指南之前需要更加为确证的数据。一项全球范围的双盲、安慰剂对照的随机对照研究（HEAT研究），对比了RFA联合卵磷脂热敏阿霉素脂质体（LTLD）与单纯RFA的治疗效果。LTLD治疗的目的是在在消融区域范围释放阿霉素。当加热到40度时，LTLD在局部释放阿霉素至其游离浓度的25倍以上。该研究纳入了701例早期肝癌的患者，其最终结果显示两组之间在PFS及OS上无明显差异（见表1）。事后的亚组分子显示在285例RFA消融时间≥45分钟的孤立性HCC病变患者中，OS HR为0.63（95％CI，0.41-0.96；P <0.05），联合治疗更有效。研究显示，在RFA与LTLD的联合治疗组，随着肿瘤体积的增加，消融治疗时间的增加与更好的OS有关。后续的3其临床研究（OPTIMA study）的目的是探究RFA联合LTLD对比RFA是否在消融时间大于4分钟的单个HCC肿瘤中具有更好的效果，但是由于在期中分析其无明显获益而被停止。

热消融治疗与免疫治疗的联合治疗方案的理论已经被提出。在一项包含32例患者的探索性的，概念验证性研究中，研究者联合局部消融治疗与西木单抗（tremelimumab），发现肿瘤组织内浸润CD8阳性T细胞在消融治疗后6周的穿刺活检组织标本中有了明显提高。不可逆电穿孔对于免疫的影响已经在人体及试验的肝细胞癌样本及黑色素留中中进行了。其可以促进肿瘤内释放富含白介素12的DNA片段，他们可以诱导循环细胞的T细胞反应并且募集T细胞进入肿瘤微环境中，这会使患者具有有意义的临床获益。这种方法可以诱导循环系统的T细胞的反应及减少循环系统内的PD1阳性的CD4与CD8细胞，并且募集T细胞进入肿瘤微环境（This approach can induce modulation of T cell responses systemically, with a reduction in circulating PD1-expressing CD4+ and CD8+ T cells, and recruitment of T cells to the tumour microenvironment）。分子靶向治疗作为辅助治疗或直接与其他局部治疗联合的治疗的原理将在本文的后面章节中详细叙述。

并发症及副作用

一项系统综述纳入了34个研究共计12000名肝细胞肝癌的患者，这些患者包含接受RFA、微波消融及无水酒精注射治疗的患者。以上治疗的总死亡率为0.16%，严重并发症的发生率为3.29%。严重并发症包括肝脓肿，出血，肝功能衰竭及肿瘤种植及其他一些严重的并发症。在一项包含2542例肝细胞癌的患者接受RFA肿瘤的研究中，严重并发症的发生率约7.9%，肿瘤相关死亡率为0.3%。在一项单中心的包含1162例接受RFA治疗的伴有肝硬化的肝癌患者的研究中，基线胆红素水平是患者术后肝功能衰竭及死亡的主要预测因素。患者的总生存，严重并发症的发生与患者的肝硬化程度的增加、消融范围，应用微波消融及应用多极电极有关。特别的，在应用RFA及MWA技术时，多极电极技术与患者总体0.9%的死亡率有关。在所有的严重并发症中，肝脓肿是一种常见的的并发症，其与胆肠瘘与患者之前存在的胆道解剖异常有关。在RFA及MWA应用种，经穿刺道的肿瘤种植率为0.5-3%，其他的消融技术对此的报道很少。位于包膜下的肿瘤距离周围脏器比较近，比如距离胃肠道，因此其可能由于热传递导致消化道的损失。此种并发症可以通过向腹腔内注入右旋糖酐、盐水或二氧化碳来避免。RFA过程中的疼痛在包膜附近肿瘤进行治疗时更为常见，其可以通过向腹腔内注入5%的右旋糖酐水溶液来减轻（Pain during RFA is more frequent in peripheral tumours and can be ameliorated with administration of intraperitoneal 5% dextrose in water infusion）。