Inhibitory CD161 receptor identi
文章信息
文章题目： 利用单细胞分析在脑胶质瘤的T细胞中鉴定出抑制性CD161受体
期刊： cell
日期： 2021.3
末位通讯作者： Kai W. Wucherpfennig
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本篇文章的通讯作者是来自于哈佛医学院Dana-Farber Cancer Institute的Kai W. Wucherpfennig，他的研究方向是肿瘤免疫，以及黑色素瘤。 他是哈佛医学院神经病学教授，Dana-Farber 癌症研究所癌症免疫学和病毒学主席。
他的团队的研究方向：
T细胞在癌症免疫治疗中发挥着核心作用。 它们具有在识别肿瘤抗原后特异性检测和选择性破坏癌细胞的能力。 他们致力于研究限制肿瘤微环境中细胞毒性 T 细胞活性的机制。 使用体内 shRNA 筛选，他们已经确定了肿瘤中 T 细胞功能的一系列负调节因子。 他们的工作侧重于这些基因抑制 T 细胞对抗肿瘤功能的分子机制，以及基于这一见解开发新的癌症免疫疗法。
[文章截图]
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Highlight
1 单细胞分析描述了脑胶质瘤中T细胞的表达模式和克隆图谱。
2 具有细胞毒性的T细胞表达多个NK细胞受体
3 NK细胞受体CD161通过T细胞阻碍杀死脑胶质瘤。
4 肿瘤细胞和免疫抑制的髓系细胞表达CLE2D配体。
In Brief
通过单细胞分析脑胶质瘤中的T细胞的发现了一群共表达细胞毒性和NK细胞受体的细胞，Mathewson揭示了NK细胞受体的功能意义比如说CD161可以抑制T细胞的抗肿瘤功能，说明了他们可以作为免疫治疗的潜在靶标。
Abstract
T 细胞是癌症免疫疗法的关键效应物，但对它们在弥漫性神经胶质瘤中的基因表达程序知之甚少。在这里，他们利用单细胞 RNA 测序 (RNA-seq) 来绘制 31 名异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 野生型胶质母细胞瘤和 IDH 突变型胶质瘤患者的肿瘤浸润 T 细胞的基因表达和克隆图谱。他们在共表达细胞毒性程序和几种自然杀伤 (NK) 细胞基因的 T 细胞亚群中识别潜在的抗肿瘤免疫效应物。对克隆扩增的肿瘤浸润性 T 细胞的分析进一步确定了 NK 基因 KLRB1（编码 CD161）作为候选抑制受体。因此，KLRB1 的基因失活或抗体介导的 CD161 阻断增强了 T 细胞介导的体外神经胶质瘤细胞杀伤及其体内抗肿瘤功能。KLRB1 及其相关的转录程序也在其他人类癌症中的大量 T 细胞群中表达。他们的工作提供了胶质瘤中 T 细胞的图谱，并强调了 CD161 和其他 NK 细胞受体作为免疫治疗靶点。
Result
1 脑胶质瘤中T细胞的单细胞图谱。
这篇文章搜集了16个脑胶质母细胞瘤（GBM）以及15个具有IDH突变的脑胶质瘤样本（IDH-G）进行了T细胞的单细胞测序，这个结果主要说明了GBM和IDH-G在T细胞组成上是十分相似的。但是总体的T细胞丰度，以及细胞毒性程序在GBM中是比较高的。
2 具有高细胞毒性的脑胶质瘤中的CD8 T细胞与NK细胞样的特性有关
他们认为细胞毒性CD8+T细胞中NK细胞有关基因的表达量的增高可能对找出具有抗肿瘤功效的T细胞亚群有重要作用，于是他们对26个病人的单细胞RNAseq数据标注了细胞毒性有关基因，以及NK细胞有关的基因。 他们发现抑制性的CD161受体（KLRB1）和激活的NKG2C/CD94受体在CD8T细胞中显著的一群中表达。
3 在T细胞克隆群中，具有不同的基因表达程序。
这部分主要说在不同的T细胞克隆群中，具有不同表达模式。这里的克隆我认为是具有相同TCR的细胞，具有两个以上的细胞群。
4 T细胞表达的CD161受体的情况，以及CD161的配体，由肿瘤和髓系细胞表达的CLEC2D配体的情况。
他们选择 KLRB1 基因进行进一步研究，因为（1）该基因被具有细胞毒性特征的 CD8 T 细胞和 CD4 效应 T 细胞过度表达，但重要的是 Treg 不过度表达，（2）它编码的表面蛋白可能是治疗性的，和 (3) 它在人类神经胶质瘤的克隆扩增 T 细胞中表达更高。
5 在肿瘤特异的T细胞中CD161扮演抑制性受体的角色。
总体而言，体外试验数据表明，靶向 CD161 通路增强了 T 细胞的细胞毒性，增强了其抗肿瘤能力。
6 肿瘤有关T细胞中KLRB1基因的失活增强了体内的抗肿瘤活性。
总的来说，通过体内试验发现KLRB1基因的失活给小鼠模型提供了生长优势，增强了T细胞的功能，减少了PD-1抑制性受体的表达。
7 KLRB1程序存在于很多人类肿瘤类型的肿瘤浸润的T细胞中。
总之，这些分析表明，他们基于胶质瘤浸润性 T 细胞表达景观的观察可推广到其他癌症类型，并定义了一个泛癌 KLRB1 程序，该程序具有额外的 T 细胞免疫候选靶标。
在这篇文章中，作者对31个脑胶质瘤病人的T细胞进行了单细胞RNA seq的测序，发现了一种T细胞即具有细胞毒性又高表达NK细胞受体有关基因，接着他们把目标放在由KLRB1基因表达CD161这个抗体的T细胞群中，在体内和体外的实验中发现CD161是具有抑制T细胞功能的作用的受体。 而且CD161在其他癌症中也出现，尤其是非小细胞肺癌。 这个可能成为未来免疫靶向治疗的方法。
总结
1 脑胶质瘤中髓系细胞较多，但是这篇文章重点研究了脑胶质瘤和胶质母细胞瘤的T细胞， 这一点比较新颖。
2 本文重点是发现了一群共表达细胞毒性以及NK细胞受体的T细胞。
3 在这群细胞中，他们进一步发现KLRB1基因编码的CD161（NK细胞受体）是抑制T细胞的抗肿瘤作用的。
