即将11+分的JHO：泛肿瘤中m6A和5mC与肿瘤免疫特征
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今天跟大家分享的是2020年3月发表在J Hematol Oncol （IF：8.731）杂志上的一篇文章Identification of cross-talk between m6A and 5mC regulators associated with onco-immunogenic features and prognosis across 33 cancer types。最新的IF预测JHO的IF有11.4分！在文章中作者收集TCGA泛癌样本，分析研究m6A与5mC调节因子的crosstalk。对m6A与5mC基因差异表达分析后，用WGCNA筛选了核心基因。然后用核心m6A / 5mC基因开发了表观遗传模块特征基因（EMEs），并分析了EMEs与肿瘤免疫特征的关系，最后验证了33种癌症EMEs的临床相关性。
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Identification of cross-talk between m6A and 5mC regulators associated with onco-immunogenic features and prognosis across 33 cancer types
33种癌症中与肿瘤免疫特征和预后相关的m6A与5mC调节因子交互作用的识别
一.研究背景
进来研究进展发现5mC DNA甲基化是一种与m6A RNA修饰一起保守的表观遗传修饰，在基础生物学过程中也起着关键作用。此外，最近的研究发现5mC甲基化是转录后水平上选择性mRNA剪接的调节因子。在人类癌症中，5mC DNA甲基化和m6A mRNA甲基化之间的分子联系间潜在的交互作用仍未被确定。
二.分析流程
分析流程
三.结果解读
1.多基因组水平上确定m6A和5mC之间的crosstalk
作者收集了TCGA 33个癌症类型的11,080个样本的全基因组组学数据进行分析(表S1)。
表S1.来自TCGA的33种癌症类型的详细信息
图1A：展示了m6A的20个基因和5mC的21个基因。
图1B：研究了m6A和5mC调控因子的突变频率。发现m6A和5mC调控因子的突变频率水平相当，并且在这两个调控子之间观察到显著的的基因遗传变异共现。
图1C：显示了同一调控类基因的相关表达模式，甚至在m6A和5mC调控基因的表达之间存在高度的相关性。散点图显示YTHDC1与TET2之间的强正相关。
图1D：基于GeneMANIA数据库的m6A和5mC调节因子之间的蛋白相互作用（PPI）。m6A和5mC调控因子在PPI网络中频繁相互作用。
图1.确定m6A/5mC的crosstalk
图S1：采用RSEM数据对泛癌RNA-Seq进行分析。对于给定癌症类型m6A/5mC调节因子，分析得RESM。发现大多数m6A和5mC调控因子在33种癌症类型中的表达水平相当。
图S1.33个癌症类型中m6A/5mC调控基因的表达谱
2.m6A/5mC的基因差异表达
图S2：基于GSCA (Gene set cancer Analysis)对14种癌症类型中配对肿瘤正常组织表达数据计算，评估了m6A/5mC的基因差异表达谱。
图S2.14种癌症类型m6A/5mC调节因子的基因差异表达谱
3.m6A/5mC与表观遗传模块特征基因（EMEs）
为了确定参与RNA和DNA甲基化的核心调节因子，作者应用WGCNA（加权基因共表达网络分析）来确定m6A和5mC调节因子的核心基因。
图2A：显示了33种癌症m6A和5mC的调节因子以及每个癌症类型中m6A和5mC调节因子的数量。
图2B：不同癌症类型中的核心m6A调节因子的数量与核心5mC调节因子的数量高度相关（R= 0.84;），进一步说明m6A/5mC之间存在crosstalk。
图2C：用核心m6A / 5mC基因来开发表观遗传模块特征基因（EMEs）。33种癌症high-EME 与low-EME的标志性致癌途径GSEA结果显示：大多数肿瘤的EME高表达的同时呈现高度增殖、侵袭性状态。
图2D：显示了30种癌症类型的EMEs和免疫基质特征之间的Pearson相关系数。
表S2：作者进一步探究EME与不同癌症中代表免疫和基质细胞不同状态的免疫基质特征之间的联系。
结合图2D和表S2来看：
在不同癌症类型的high-EME与low-EME亚组中观察到炎症标志物低表达和免疫细胞的低渗透。
另外，几乎所有癌症类型的high-EME亚组中都观察到了基质相关标记的高度富集。
图2.m6A/5mC表观模块特征基因(EMEs)的开发与特征
表S2.免疫基质标记
此外，用GSCA 对TCPA的32种癌症的RPPA(反相蛋白阵列)数据进行计算，分析了m6A / 5mC调节因子对癌症相关通路的作用（激活：红色；抑制：蓝色），显示m6A和5mC调节因子可能在功能上相关（补充图S3）。
图S3.GSCA计算出的m6A/5mC调节因子癌症通路的百分比热图
最后，作者评估了EME在各种类型癌症中的预后价值。发现EME在大多数癌症类型中显示出致癌特征（图S4A–C）。
其中，在诸如KICH，ACC和LGG的癌症类型中，high-EME的OS较差（补充图S4A，B）。
在HNSC，KIRC和READ中，与low-EME组相比，high-EME组的OS较好（图S4A，C）。
图S4.33种癌症EMEs的临床相关性
这篇文献是为数不多的对人类癌症中m6A和5mC调节因子之间潜在crosstalk的研究。这项研究为癌症的表观遗传调控提供了重要的信息，并为相关治疗靶标提示了新途径。
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