CAR-T细胞疗法简史（五）

就在Rosenberg为如何更好地激活T细胞对抗肿瘤而苦苦思索的时候，远在中东的以色列科学家Eshhar率先打开了CAR-T的大门。

Eshhar是以色列魏茨曼科学研究所和特拉维夫医学中心的免疫学家，曾两次担任魏茨曼科学研究所免疫学系主任。

Eshhar出生在以色列特拉维夫市的一个郊区小镇，他从小对一切与蜜蜂相关的事情都特别感兴趣。服兵役的时候，他被派遣负责陆军基地的养蜂场，成为一名专业的养蜂人。

在此期间，有一位来自他家乡的来访者谈到魏茨曼科学研究所在生物学方面取得的科学成就。喜欢蜜蜂的Eshhar听完后，恨不得把自己所知道的所有有关生物学的神奇现象都转化成分子。于是，他申请去攻读学士学位。

在希伯来大学获得学士和硕士学位之后，他进入魏茨曼科学研究所工作，跟随塞拉研究T细胞受体——决定T细胞是否以及如何对异体抗原做出反应的关键物质，并获得博士学位。

临近毕业的时候，塞拉为他介绍了远在波士顿的贝纳塞拉夫——1980年因发现了控制免疫反应的、遗传的细胞表面结构而获得诺贝尔医学奖。Eshhar得以进入贝纳塞拉夫的实验室完成博士后研究，在那里，他研究了贝纳塞拉夫教授发现的一种表征癌细胞的独特分子，对如何利用免疫系统抗击肿瘤产生了浓厚的兴趣。

1976年，他听说了乔治斯·科勒和色萨·米尔斯坦研发的单克隆抗体新技术，于是他加入了科勒的实验室，与科勒并肩工作。几个月后，Eshhar带着单克隆抗体新技术回到魏茨曼科学研究所，开始了他合成各种各样的单克隆抗体的尝试。

一名记者在他的采访文章中写道：人们都说，Eshhar就是活脱脱的现实版阿甘（美国电影《阿甘正传》的主角）。他的个人传记与免疫疗法发展史神奇地高度重叠。他总是在正确的时间点出现在正确的位置上。

在完成学业的过程中，Eshhar对T细胞受体有了深入的了解。在他的博士论文中，他解码了T细胞受体的结构：T细胞受体是一种蛋白质，它的一端露在细胞外，专门识别外来细胞表面分子，另一端则嵌入细胞内，激活杀伤机制。当时，他并不知道这项基础研究会帮助他在日后设计癌症治疗方法。

T细胞受体在识别外来细胞/肿瘤细胞的时候有一个限制，它并不是直接识别外来细胞。T细胞受体需要接收到抗原呈递细胞加工肿瘤抗原之后呈递过来的抗原钛，才能正确识别。针对T细胞受体的特点，肿瘤细胞发展出一系列突变来让T细胞受体无法正确识别自己，从而实现免疫逃逸。

80年代中期，Eshhar在学术休假期间有了一个想法：既然T细胞受体无法识别肿瘤细胞，那么能不能替换掉它？如果把抗体的特异性和T细胞的杀伤力结合起来，那么T细胞就能正确识别肿瘤，并激活杀伤机制了。

“我对自己说，”Eshhar 在接受记者采访时回忆道，“为什么不能两全其美呢？原则上，由于其杀伤机制，T 细胞能够根除癌细胞，但它并不擅长识别目标。相比之下，抗体是识别目标的专家，但它没有杀伤机制。如果将这些能力结合起来会怎样？我们将创造一个混合体，一个嵌合体——希腊神话中的怪物，有狮子的头、山羊的身体和蛇的尾巴。一方面，它会具有抗体优异的结合能力，另一方面，具有T细胞的杀伤能力。我们将这种嵌合体命名为‘T-body’，一种抗体和 T 细胞的语言混合体。”

于是，CAR-T细胞的概念诞生了！