上帝的手术刀

这本书去年年中的时候我就盯上了，今年年初的时候发现学校图书馆买了这本书，就赶紧借出来看，的确是神书，不愧是获得了文津图书奖的书。

高中的是时候，我就一直对基因工程，特别是基因编辑和基因改造等内容十分感兴趣，还记得那些植入生长素基因的巨大无比的黄瓜和南瓜，以及能长出8个腿的鸡，小鼠背上长出人类的耳朵，会发荧光的蘑菇，有了转基因，仿佛真的就像有一把上帝的手术刀一样，上帝说，“要有光”，于是便有了光。

但我也依旧记得bt毒蛋白之争，甚至崔永元还自费100万专门去拍摄转基因作物的种种安全性问题。如果一个植物转入了人类基因，那它还能算是植物吗？如果猪身上长出了人类的心脏，那么可不可以用来进行器官移植呢？用胚胎干细胞，甚至是受精卵进行研究，是否合理合法呢？争议，恐惧，疑惑，铺面而来。

我们知道，造物，是上帝，是神才能拥有的能力。而我们作为区区凡人，却妄想获得神的能力，这是一种僭越。这会是洪水猛兽吗？是潘多拉魔盒还是美丽新世界呢？我不知道。

但我唯一知道的是，这一天终究会到来的，而且并不在遥远的将来。

在这本书中我看到人们在基因编辑领域取得了一个有一个划时代的突破，而且大部分突破全部都是在这近五年之内发生的。任何基因的任意位置全部都是可以编辑的，也全部都是能够进行编辑的。虽然我们目前大部分依旧是在体外编辑好基因，然后送至他体内。而不能直接在体内进行基因编辑。但是我在书中看到，人们一直在朝这方面努力，而且取得了一个又一个突破，有的时候我不禁想问，器官再生，返老还童真的只是神话故事吗？人类不再是范物，而要化身为神。

本书从基因发现的起源讲起，一直到最新基因编辑的研究成果，给我们展示了一副慷慨的画面，每一个故事，都展示了人类对自身命运的不屈，以及渴望真正成为自己的主人。

老子讲，道生一，一生二，二生三，三生万物。仅仅是四个不同碱基的配对，就足以演化出繁杂壮丽的世界，除了觉得不可思议之外，更多的应该是敬畏，对大自然深深地敬畏。

茶香余韵，是绵长岁月中的积淀。笔墨丹青，是素色锦年里的瑰宝。每一本好书，都值得我们细细品读。

给基因动手术

病毒是地球上最微小的生命。绝大多数病毒颗粒的直径 都不会超过300纳米，上千个病毒颗粒堆起来的大小还比不上我们常说的“微生物”细菌。在这么小的尺寸里安置一个有机生命是一件异常困难的任务、所以漫长的进化史中留下的是极简和最优化的生命设计蓝图。     

绝大多数病毒的结构都非常简单、外层是由蛋白质颗粒紧密连接形成的空心球状外壳、坚硬的外壳内部保护着病毒的遗传物质。有的时候，病毒最外面还会包裹着一层薄薄的脂质分子。不过、不同于细菌、豌豆和人类总是用DNA双链螺旋来储存遗传信息，病毒的遗传物质复杂多变，可以是双链DNA，也可以是单链DNA．甚至还可以干脆就是RNA。但在区区几百纳米的空间里，DNA或RNA序列所能携带的遗传信息是非常有限的。举例来说，流感病毒拥有11个基因，HⅣ仅拥有9个基因。考虑到这两种病毒每年都会在全世界夺走上百万条人命，它们的遗传物质的机能实在是惊人得高效。

利用几个或十几个基因就可以兴风作浪，病毒实乃借力打力的高手。病毒的生活史可以被分成截然不同的两个阶段。在无机环境中的病毒颗粒其实可以被当作非生命来对待，比如空气中、上壤里、水里的流感病毒或HIV颗粒，本身无法进行任何新陈代谢和生殖繁衍。如果保存条件合适，这些病毒颗粒可以千秋万代地稳定存在下去， 就像我们身边的石头。只有进入到其他生物的细胞内之后， 病毒才会借助宿主细胞本身的大量基因，开启自己专属的生命活动。连复制自身基因、繁衍后代的活计，病毒也都需要宿主的“帮忙”。病毒是真正字面意义的寄生虫。

绝望后的希望

其实很多时候，不切实际的狂热乐观和理想幻灭的万念俱灰，这两种截然相反的情绪反应其实是孪生子。当我们对 一个东西抱有过度的热爱和憧憬的时候、很容易忘掉或忽视客观存在的问题和风险；而当客观现实无比倔强地证明自己的时候，一直沉浸在幻想中的人们很容易直接坠入漆黑无比的绝望深渊。和所有时候一 样，科学和理性是对抗这两种极端情绪的最佳武器。 

基因组手术三件套

讲到这里，我们已经找到了精确基因编辑所需的工具三件套： 

◆基因组GPS：锌手指蛋白组合；

◆基因组剪刀：FokI蛋白

◆基因组针线：细胞内天然存在的两套DNA断点修复机制      

开源破牢笼

然而，这一次锌手指核酸酶技术的开源革命偏偏时乖命蹇。     

命运和基思.郑，也和圣加蒙公司开了一个不大不小的玩笑。就在他们双方正在进行一场静默的角力，使出浑身解数优化锌手指蛋白筛选和组合技术的时候，在广茂生物学疆域中的一个默默无闻的角落， 一个新发现横空出世，宣告了基因编程时代的最终来临。仿佛就在一瞬间，无论是圣加蒙公司也好，还是Open和CoDa也好，这一切的努力都白费了，就连锌手指蛋白之间不完美的配对问题仿佛都不再重要了。 

“神话”蛋白

毫无疑问，“神话”核酸酶比锌手指核酸酶要优越得多。完全可编程性让“神话手指”的组装变得极其容易，服务于锌手指的组合和筛选步骤变得完全没必要了。与此同时，因为每一根“神话”手指”对应一个DNA碱基，而DNA一共只有4种碱基，那么理论上，我们只需要4根不同的“神话”手指就可以玩千变万化的万花筒游戏了。相比之下，每一根锌手指对应的是一段3碱基序列，而3碱基序列的可能组合有64种，做锌手指组合所需的手指数量，理论上显然多得多现实中更是需要数百个。

无意之中，基因编程时代的大门悄悄开启了。   

过去20多年来，针对黄单胞菌进行的研究一直安静地待在生物学殿堂的角落一一不管是从注意力角度还是从地理角度说都是如此。乌拉．伯纳斯的科学兴趣也始终是植物细菌和它们的宿主。在发现AvⅢs3 蛋白的时候，她一定没有想到这个狡猾的家伙日后会作为基因编程时代的领路先锋永载史册。没有比这更能说明科学探索的奇妙之处了！人类知识前沿的探索者在走向未知世界的时候，并不知道迎接自己的到底是猛兽出没的丛林还是伴随着鲜花掌声的坦途。也没有比这更能说明基础研究的价值了！人类知识疆域中任何看起来微不足道的扩展，都可能在不经意间打开全新世界的大门。     

2011年，张锋和合作者设计并组装出了全新的“神话” 蛋白，并证明它可以精确定位人类基因组并调节邻近基因的表达。与此同时，来自圣加蒙公司的科学家也证明，如果在 “神话”蛋白上连上科学家们已经用过多年的FokI基因剪刀，新一代的基因编辑工具 “神话”核酸酶就诞生了！他 们证明，人工设计组装的“神话”核酸酶，可以媲美他们自己开发的锌手指核酸酶、能够对基因组实施精确而高效地编辑。     

我们也可以说、圣加蒙公司这是在自己革自己的命。他们也明白，“神话”蛋白的旭日初升，标志着锌手指蛋白时代的落幕。哪怕不惜拋弃自己钻研已久的独门绝技，也必须赶上“神话”蛋白和基因编程时代的列车！于是，围绕锌手指核酸酶的争议和对抗，最终以一种出人意料的方式收场 了。专利和技术壁垒阻挡不了人类永恒了解自然、认识和改善自身的永恒向往。

颠覆和被颠覆

说起来也有意思。“神话”蛋白开启了基因编程时代，但编程时代的主角并不是它。“神话”蛋白的光芒如流星般转瞬即逝，说起在科学史上的影向，可能还比不上被它革了命的锌手指！     

话说清末学人龚自珍有名句“但开风气不为师”，意思是说，自己只会用诗文引领思想潮流，绝不开馆授徒、建立朋党影响政治。这句诗后来被中国新文化运动奠基人之一的胡适先生故意歪曲了一下用来自嘲，说自己但开文学革命风气之先，成就却难称一代宗师之誉。 

想来很有意思，胡适的故意歪曲反而无意间说出了人类历史发展的某种宿命：作为革命契机的突破，往往不会同时成为新时代的卓越建设者。历史的演进有自己缓慢而坚决的步伐，一个天才既披荆斩棘在旧思想的牢笼上剪破一道缺口，又总领新思维的全局成为一代宗帅，这种可能性确实太小了。   

这就有意思了，而且这几乎肯定说明了CRISPR不太可能是偶然现象，也不太可能仅仅是某种奇怪而无用的民俗，它应该有着非常重要乃至性命攸关的生物功能。要知道，对于任何有机生命来说，保存、 复制和传递遗传物质都是件很困难也很浪费资源的事情一一大家可以回忆一下我们故事里讲到过的DNA半保留复制和DNA损伤的修复。因此，要是CRISPR没有用处，在自然 选择的作用下，我们很难想象会有这么多不同的物种会不约而同地同时保留了这么一长串的废物DNA。     

截至目前， CRISPR的生物学价值应该足够惊世骇俗了。原来以为只有人类这样的高等生物才拥有复杂的免疫系统，谁能想到只有一个细胞、几微米大小的细菌居然也有。而且和人体免疫系统一样、细菌的免疫系统居然也具备自我进化、迅速适应和对抗新病毒入侵的能力。从任何角度出发，这都是项足以载入史册的重大发现。这个发现无比优雅和简练地说明了有机生命的伟大生命力。一个小小的细菌、没有多余的空间和资源来创造复杂的免疫系统，仅仅用自身基因组序列上的一小段重复DNA片段，就能够抵挡病毒的侵袭。

超轻量级选手

如果此时我们再度回想锌手指和“神话”蛋白就会发现、与细菌相比，复杂生物的DNA识别机制竟然是如此低效。我们说过，锌手指识别 DNA的效率是1：30，而“神话”蛋白更是低至1：102。而细菌的CRISPR识别DNA的效率是1：1、这是在理论上就无法逾越的识别效率！如此惊人的识别效率，是因为CRISPR完全避免了DNA和氨基酸之间的转换，完全依赖RNA而不是氨基酸序列实现对DNA的识别。由于DNA的每个碱基恰好对应RNA的一个碱基，因此，CRISPR实现了最简洁的DNA识别，堪称超轻量级的基因组GPS。而这个能力也迅速被用于开发新一代的基因编辑技术。   

杜德纳和卡朋特顺理成章地开始了她们的合作。 对杜德纳而言，研究一个蛋白质的结构和功能显然比研究一大堆蛋白质轻松得多；而对于卡朋特而言，她也非常想从结构生物学的角度，更好地理解cas9到底是如何发挥功能的。两个相隔万里之遥的实验室迅速展开了合作，最终在2014年完美解释了CRISPR／cas9系统 的工作原理。我们可以把cas9 蛋白想象成有着两个卡槽的接线板，卡槽内能够同时插进一 条CRISPR RNA和一条病毒基因组DNA。当插入的CRISPR RNA和病毒DNA的序列一一配对时，cas9蛋白就会发生变形，准确卡住病毒DNA、毫不犹豫地挥起剪刀。这正是细菌免疫系统的工作原理。

在此之前的2012年、两个实验室首先证明了CRISPR／Cas9系统能够作为新一代的基因编辑工具。他们对这个系统进行了进一步简化， 把系统所需的RNA从两条合并成了一条RNA。与此同时，他们抛开病毒免疫的概念范畴，第一次证明了这个双组分系统的完全可编程性：人工设计的向导RNA可以让Cas9 蛋白指哪打哪，切割任意指定的一段DNA序列。     

而这个时候距离“神话” 核酸酶技术的出现也不过短短一年而已！当科学家们还在努力改善“神话”蛋白的组装方法，生物技术公司还在跃跃欲试准备用“神话”蛋白展开基因治疗尝试的时候， CRISPR／CaS9技术的从天而降，宣示了“神话”技术的终结。毕竟这一次，要定位和切割任意一段人类基因组序列． 只需要科学家设计几十个碱基长度的序列即可，这把基因编辑的工作量一下子减少到原来的1／100！

看不见硝烟的战场

商场上的竞争可能要比专利权之争更为复杂！加利福尼亚大学的杜德纳参与成立了卡里布生物科学和易达利治疗两家公司。杜德纳的合作伙伴卡朋特参与成立了总部位于瑞士巴塞尔的CRISPR治疗公司。而杜德纳和卡朋特的直接竞争者、哈佛大学医学院的乔治． 丘奇教授与布罗德实验室的张锋则联手创立了爱迪塔斯医药公司。毫无疑问，利用CRISPR／cas9技术进行人体基因编辑和基因治疗将是四家公司的重点发展方向。背靠CRISPR／CaS9这项21世纪最具革命性的生物技术，几家公司总计获得了上亿美元的风险投资，其中爱迪塔斯医药公司更是早早登陆纳斯达克。换句话说，在专利权归属尚未尘埃落定的时候，资本方已经抢先押宝，开始推动各式各样的商业化研究了！

带着对未来的不安和美好期待，故事也到了该说再见的时候。希望在我们的故事里，你们能看到知识产权和商业的白热化竞争，更能看到许许多多隐藏在进化背景里的奇妙现象，以及它们是如何一点一点被人类好奇的眼光所注视和理解的。我也希望你们能看到人类探索自然奥秘的道路上有多少曲折反复，有多少激动人心的高光时刻。最重要的是，我还希望你们能看到多少实验室里不经意间的有趣发现，用一种巧夺天工的方式最终造福了人类自己。   

可能我们这种跳得不高、飞得不远、力气也不大的卑微的碳基生命，就是这样一步一 步走出非洲，并在全世界开枝散叶建立文明的。也正是因此，我们才能够把飞船送出太阳系、把眼光投向亿万光年之外和原子之间的。而我们这一次终于操起了上帝的手术刀，开始对自身遗传信息进行编辑和修改，这会不会是人类文明漫漫征途上的下一个接踵而至的光荣与梦想？

意想不到的突破

从基因到基因导致的疾病，从“缺啥补啥”的传统基因治疗到“精确打击”的基因编辑，从“黄金手指”“神话”蛋白到新鲜出炉的 CRISPR／CaS9，前面的故事讲的是历史，是一段人群中的英雄们努力理解自身、试图抗击病痛的奋斗史。     

而从这里开始，我们来谈谈未来。

我们说过，如果想要利用基因编辑系统修复错误基因、细胞需要启动自身携带的一套“针线”，而这套精确修复系统仅在细胞分裂时才会出现。也就是说，对于那些发生在已经停止分裂的细胞中的遗传疾病一一特别是神经系统疾病一一我们还没有找到很好的修复工具。     

在所有这些基因编辑产品中．都没有引入任何来自其他物种的新基因。也正因为这一点，美国农业部已经屡次宣布，基于基因编辑技术生产的农作物和食品，不适用针对转基因农产品的严格监管。它们完全可以被当作普通的农产品处理。基于以上原因，基因编辑技术的出现，很可能会彻底终结围绕转基因农业的争吵和混乱。     

在讲基因治疗和基因编辑的过程中插入这个故事，是为了提醒大家，新一代的基因编辑技术注定将要反复刷新我们的认知，改变我们的生活。对科学研究如此，对农业生产亦是如此。对人类自身而言，它的影响也注定会深刻而久远。

未来的未来

更要命的是，一但“治疗”和“预防”之间的栅栏被打开，“预防”到“改善”的窗户纸更是一捅就破！比如说，高血脂已经成为现代社会的流行病，局血脂引发的动脉粥样硬化和心脑血管疾病已经成为现代人的第一大死因。与此同时，人类遗传学研究也发现，携带某些基因突变的人的血脂水平非常低，患有心脑血管疾病的比例也很低例如著名的PCSK9基因突变。那么一个普通人能不能要求提前编辑自己的PCSK9基因，防止自己在数十年后因为脑中风或者心肌梗死而死？这应该算是一种对疾病的预防，还是应该算对自己健康状况的改善呢？     

如果修改PCSK9基因能够得到允许，也就意味着一个人可以通过基因手术获得更健康的身体。那要是他／她想利用同样的技术获得更多的肌肉呢？想想我们讲到过的中韩科学家开发瘦肉猪的例子，或想要获得更高的个子呢？这个更简单，只需要编辑下与生长激素相关的基因就行了？如果他／她想要金发、双眼皮、高鼻梁怎么办呢？更甚者，如果他／她想要的是智商、语言能力、分析能力，或是领导气质呢？

要知道，人类社会始终存在着不平等，这种不平等可能是家庭背景上的、经济收入上的，也可能是政治地位上的、 教育程度上的，等等。我们自然也没有天真到认为这些不平等会一夜之间消失，人类从此进入大同世界。甚至我们可以清楚地看到，这些不平等很多时候是可以在代际之间传递的：比如很多社会学研究都证明，家庭收入较高、父母教育水平较高的家庭，往往有更多时间陪伴孩子，有精力投入子女教育，因此，他们的后代的社会经济地位从统计意义上还 是会较高。但是这一切至少是有可塑性的，家境贫寒的孩子努力读书工作也仍然可以出人头地，优越的家庭环境也有 “富不过三代”的永恒困扰。 但是如果有了基因编辑这把上帝手术刀的强力介入，一切就有可能不一样了！有钱人的孩子如果早早接受了基因手术的 “改善”，他们就可能从外貌到智力在各个方面都占据竞争优势。而且要命的是，这些优势还是写进基因组里，是可以遗传的，而穷人家的孩子可能就永无翻身之日了！难道基因编辑这项从诞生之日起就伴随着鲜花和掌声的新技术，勾画出的是一条通向黑暗地狱的道路？