脑部肿瘤的免疫微环境图谱
2020年，来自瑞士洛桑大学的Johanna A Joyce团队通过全面对比不同类型肿瘤的免疫微环境，展现了不同类型脑肿瘤的免疫浸润特点，回答了几个关于中枢神经系统免疫微环境悬而未决的难题：
1.起源于大脑的肿瘤细胞对于免疫微环境的重塑作用是否异于从颅外病灶迁移过来的肿瘤？
2.IDH突变是否会影响胶质瘤肿瘤微环境？
3.不同的微环境成分是否会调控免疫细胞的激活状态？
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流式细胞，RNA-seq和图像分析揭示了大脑肿瘤微环境的复杂性
IDH突变对胶质瘤的免疫微环境具有重要的影响
小胶质细胞和单核起源的巨噬细胞展现了多层次，多方面的激活
1.肿瘤起源和IDH突变状况影响了恶性脑肿瘤的免疫构成
尽管作者早期的研究发现CD49D能够将中枢小胶质细胞和血源性的巨噬细胞区分，但是在不同肿瘤类型的髓系细胞中，作者发现CD49D并不能很好地将不同来源的髓系细胞进行准确地区分，也提示了髓系细胞肿瘤特异性的表达模式。
通过对免疫细胞组成成分的比较，作者得到了几个结论：非肿瘤组织和IDH突变的胶质瘤微环境主要以小胶质细胞为主；IDH野生型胶质瘤和某些转移癌会存在血源性巨噬细胞的浸润；绝大部分的转移癌会有非常高比例的T细胞和中性粒细胞的浸润，并且在所有的样本中，浸润的淋巴细胞主要以NK细胞和B细胞为主。
主成分分析进一步揭示了CD4+和CD8+T细胞是转移癌TME区分于胶质瘤的重要特征，并且黑色素瘤脑转具有最高比例的淋巴细胞。
通过对TCGA bulk数据的解卷积运算，能够证实小胶质细胞MG在IDH突变胶质瘤中富集，而血源性巨噬细胞MDM则主要在IDH野生型胶质瘤中富集。
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2.MG和MDM展现了多面多极的表型
作者比较了小胶质细胞和单核起源的巨噬细胞，胶质瘤和转移癌中差异基因最为显著的是在于单核起源的巨噬细胞，反映了外来的免疫细胞在进入新环境后，其表型出现了显著的变化。
为了进一步探究在胶质瘤和转移癌同步上调的生物学过程，作者分析了小胶质细胞和单核起源的巨噬细胞共同上调的基因，发现能够共同富集在肿瘤微环境重塑（血管新生，缺氧），炎症反应（促炎，免疫排斥），免疫细胞激活状态。作者同时评估了不同组织中M1样和M2样巨噬细胞的功能状态，提示肿瘤髓系细胞同时具有M1和M2的表征。
作者发现IFN I信号在胶质瘤和转移癌的单核起源巨噬细胞、转移癌的小胶质细胞中富集，但是在胶质瘤的小胶质细胞中并没有得到富集。
总之，这些髓系细胞展现了丰富的激活模式。
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3.IDH突变与胶质瘤巨噬细胞激活相关
作者进一步针对为什么在IDH突变和野生的肿瘤中，小胶质细胞和巨噬细胞占据的生态位会出现差异，空间染色的分布可以看到在血管周旁位置，小胶质细胞和单核起源巨噬细胞存在明显的富集，对于Ivy GAP数据集的分析也可以看到，单核起源巨噬细胞在微血管区块中会有明显的富集，这种富集同时与CD4+和CD8+的T细胞的富集共同存在。
作者进一步比较了不同来源髓系细胞抗原提呈能力的差异，并且发现单核起源的巨噬细胞中HLA-DR的表达水平有显著的提升，这种现象在IDH突变和野生的胶质瘤中均有体现，这些现象表明，可能是单核起源巨噬细胞启动了肿瘤的免疫应答，但是临床上关于免疫检查点抑制剂的临床试验提示这种免疫应答的激活并不显著。
作者比较了IDH野生型和突变型胶质瘤中的小胶质细胞和单核起源巨噬细胞，因为这些细胞在胶质瘤的免疫细胞中占主导。差异分析提示，不同来源的髓系细胞在细胞外基质相关蛋白的表达上存在一些差异，提示其在细胞外基质组成方面发挥着重要的功能。而这些单核起源巨噬细胞表达的一些特征基因，在预后预测方面也具有比较好的效果。
通过使用之前报道的与免疫检查点抑制剂抵抗相关的基因集的打分，作者提出，是IDH野生型中的肿瘤相关髓系细胞和非免疫细胞介导了最初的ICB抵抗。
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4.免疫组成能够全局地影响肿瘤微环境
通过自组织映射神经网络（SOM），作者获得了6类基因表达模块，不同模块在不同类型的肿瘤分布具有差异，但是并未对其进一步功能展开阐述。
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5.髓系细胞在转移癌中具有特异表型
通过与胶质瘤中髓系细胞转录表达谱进行比较，作者发现转移癌中的小胶质细胞和巨噬细胞会有CSF2和IL23A等分子的高表达，这些表达模式提示，转移癌可能从ICB的治疗中获益。
转移癌中小胶质细胞和单核起源巨噬细胞表达模式的改变也存在差异，就趋化因子而言，小胶质细胞仪CXCL5，CXCL8为主，而单核起源巨噬细胞则会特征性地出现CCL13，CCL17，CCL18的上升，这些结果揭示了两类髓系细胞在影响转移癌促炎型的肿瘤微环境中具有不同的功能。
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6.转移癌中髓系细胞的免疫调节功能解析
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总结
作为在2020年见刊的文章，作者在更早之前就开始布局IDH突变型，IDH野生型，以及脑转移癌的免疫图谱刻画，并最终积攒了几十例临床样本并完成测序，其学术格局可谓超然，最终的结果也为我们完整展现了不同类型脑肿瘤的特征。
当然，文章的诸多观点仍然需要进一步的实验验证，实现临床转化仍然任重而道远。
