02-16 GMP管理之六大体系
质理体系
身在制药企业，如果你不懂什么是六大体系，就有点太out了。
今天，我们就来说一说，我们经常说的质量管理的六大体系，从何而来？究竟是哪六大？
从根源上说，质理管理的六大体系，还真不是中国制造，而是来源于地球另一端的美国。
在美国管理制药企业的是FDA，相当于国内的药品管理局，包括美国本土以外的制药企业，如果想把药品销售到美国，需要先通过FDA的审计，审计分两部分，一部分是资料审核，一部分是现场审计，而且即便通过后，每两年还要接受一次审计，当然，这几天，因为疫情，现场审计被迫中断，FDA不得已还开启了远程在线审计，但对于注射剂、生物制品和血液类不适用远程，必须通过现场审计。
美国刚刚发布的FDA COMPLIANCE PROGRAM No.7356.002文件，就是针对药品生产检查发出的，在该文件内，详细的说明了现场审计检查，检查哪些项目。
为方便审计官检查，将GMP内容人为的分成了六个方面，分别是质量系统、设施与设备系统、物料系统、生产系统、包装与标签系统和实验室控制系统。
审计检查方式分为三种，各种是全面检查，简化式检查和有因检查。
全面检查，就是对公司六个方面进行全面深八的CGMP合规评估的监管检查，在全面检查进程中，对质量体系活动的确认需要其它系统进生一定程度的检查；全面检查通常至少需要对4个系统进行审计，其中一个必须是质量系统，新注册的公司，一般会采用全面检查的方式进行。
简化检查是为提高检查流程，提供高效更高效的评估检查方式。为公司持续满足CGMP合规要求提供文件证据，一般来说，当历史显示贵公司合规性良好，没有重大召回事件，没有产品缺陷或禁令事件，或自上次检查以业生产情况无大的波动所采用的检查方式。需要提醒的是，如果在简化检查过程，发现一个或多个系统发现不良情形，简化检查可能会改为全面检查。简化检查至少检查两个系统，其中一个必须是质量体系。
需要指出的是，无论是检查两系统，还是四个系统，都是对公司的整个质量体系的检查，FDA查的是质量体系，而不是某一个产品。
所以，一旦公司通过FDA审计，也代表公司的质量体系符合要求。
有因检查，如果公司发生有因检查，肯定是出事了，不是产品出问题了，就是被举报了。一种是合规跟踪检查，核查上次FDA483中特别是重大不符合项采以强制措离后的纠正措施。再有公司发生的投诉、召回或其它产品缺陷指征。
下面，我们来具体说一下，检查六大体系，审计官关注的内容，也是必查项。
A质量体系：
指应保证高级管理人员对药品质量的监管，支持该场所的质量部门。其中包括但不仅于质量方针、质量计划、质量资源和质量管理审评。如果高级管理层通过的既定质量方针得以有效实施，则会有一个质量体系为组织内与产出高质量药品有关的活动提供协作和方向，帮助建立和保持一种受控状态，促进稳健的风险管理，促进产品生命周期中的持续改进。为确保实施一个符合CGMP要求的质理体系，生产商应使用行业指南《实施药物CGMP规范的质量体系》和ICH Q9、Q10和Q12中建议的知识管理和质理风险工具进行运作。
质量体系检查评估分为2个阶段，一是评估质量部门是否履行了质量部门审核和批准的所有与生产、QC和QA有关的程序，并确保这些程序满足在21CFR211.11a和211.22c所列的既定用途，包括相关的记录。二是评估所采集的数据，识别可能与其它主要系统相关联的质量的问题，确定检查是否需要包括这些系统。
用大白话翻译一下就是，审计官会问，公司有关某某的文件吗？文件是如何规定的？有相关记录吗？拿出来看看，是否按文件要求填写了，有没有人说假话，为了通过检查，违造记录。
质量体系的每一项内容公司应具备书面和批准的程序以由此产生的文件记录，应尽可能通过观察来核查公司是否严格遵守书面程序。
---对委托操作和物料供应商的质量监管:已实施了有效有监测策略;包括进厂物料的监测、生命周期确认计划、质量协议和及时沟通机制。
---对质量体系的开发、实施、监测和持续改进的管理监管:质量风险管理和知识管理相结合(例如，为资源配置提供早期预警系统)
---质量风险管理计划，查看质量风险评估报告
药品生产过程被书面记录并已实施，确保危害(例如交叉污染、掺假、危害性杂质如亚硝胺、亚硝化试剂、亚硝酸盐、硝酸盐和叠氮)被识别、评估、解决、沟通(与场所的管理层和FDA)，并在整个产品的生命周期中必要时得到持续审核。
某某有害杂质风险得到评估，实施了控制策略缓解风险(例如，解决波动来源、放行检测、降低或消除杂质、清洁验证):变更之后和在产品整个生命周期中对控制策略进行审核。
---产品审核:至少每年执行;产品质量审核应评估风险，确定变更需求，如药品质量标准、生产或控制程序的变更:执行统计学分析，识别行动和改进领域(例如，趋势、模式、关联性、异常)，参见21CFR211.180(e)
---投诉审核(质量和药品):及时记录、评估、调查，适当时包括纠正措施。
---不符合事件与失败调查;被记录，使用科学证据及时进行调查，找出根本原因，包括纠正措施和预防措施(CAPA)，评估CAPA有效性。
---所有产品生产的变更管理:被记录(连同论证):质量风险管理被用于评估所拟变更中潜在风险(例如有害杂质)和对产品质量的影响;由主题专家进行审核:在实施前得到批准:对有效性进行评估:必要时进行再验证、再确认，再核查;适当时将变更报告给FDA。
---已批准电报的产品的变更报告:EC变更被记录，并按申报资料内PLCM文件中所规定进行报告，或按法规和现有指南所述报告。
---拒收产品:必要时扩大调查;适当时执行CAPA
---稳定性试验失败;必要时扩大调查;评估是查需要提交FAR，BPDR和召回;记录处置情况。
---隔离产品，不生不合格是否被有效隔离，退货，召回产品。
---验证:记录对所需验证/再验证的批准(例如，计算机、生产工艺、实验室方法)
---CGMP员工的培训/资格确认:包括质量职能的范围，风险管理，和指派给员工的特定CGMP操作。
---产品生命周期中工艺性能和产品质量的持续监测计划:重大问题升级至高级管理人员。
---返工/再加工:执行评估，记录批准情况:评估对验证和稳定性的影响。
---退货/回收:执行评估;必要时扩大调查，完成处置。
B.设施与设备系统
设施与设备管理中每项内容公司均应制订有书面且经过批准的程序，并记录因此产生的结果。公司是否遵守书面程序要尽可能通过观察来进行验证。这些领域不局限于成品，可能亦包括原辅料和中间体。这些领域发现的缺陷可能不仅限于本系统，同时亦会存在于其它系统从而需要扩大覆盖面。如果本系统是作为除质量系统以外所选择检查的另一系统，则下列所有方面均应覆盖，但检查深度可能会根据检查发现情况而不同.
(1)设施
一清洁和维护
一设施平面和防止交叉污染的空气处理系统(如青霉素、β内酰胺、激素、性激素、细胞毒素)
一特殊设计的公司生产操作区域，用以防止交叉污染或混淆
一一般空气处理系统
一厂房变更实施的控制系统
一照明、白来水、清洗和盥洗设施、排水和废物处理
一厂房卫生，杀虫剂、杀霉菌剂、杀虫剂、清洁剂和消毒剂的使用
一营运负责管理人员对工厂基础设施和生产操作适用性的监管
(2)设备
一设备安装和运行确认(适用时)
一设备设计、尺寸和定位是否充分
一设备表面应不发生反应、不析出、不吸附
一恰当使用与产品/容器接触的设备操作物质(润滑剂、冷却剂、冷冻剂等)
一反复使用或多产品设备的清洁程序和清洁验证
一防止污染的控制，尤其是对所有杀虫剂和其它有毒物料，或其它药品或非药品化学品
一存贮设备的确认、校正和维护，例如用于确保对照品、原料、试剂等在适当温度下存贮的冷藏和冷冻设备
一设备确认、校正和维护，包括计算机确认/验证和安全
— 设备变更实施的控制系统
— 设备标识规范（适当时）
— 对所有意外不符合事件的文件化调查
C.物料系统
物料t管理的每项内容均应制订有书面且经过批准的程序，并记录因此产生的结果公司是否遵守书面程序要尽可能通过观察来进行验证。这些领域不局限于成品，可能亦包括原辅料和中间体。这些领域发现的缺陷可能不仅限于本系统，同时亦会存在于其它系统从而需要扩大覆盖面。如果本系统是作为除质量系统以外所选择检查的另一系统，则下列所有方面均应覆盖，但检查深度可能会根据检查发现情况而不同。
-人员培训/资格确认
-组份、容器和密闭器标识
-组份、容器和密闭器库存
- 存贮条件
-隔离存贮直至检查或检查和放行
-使用适当方式采集、检测或检查具有代表性样品
-对每批组份进行至少一项鉴别测试
-对每批容器和密闭器进行目视鉴别
-供应商对组份、容器和密闭器检测结果的检测或验证
-拒收任何不符合可接受要求的组份、容器、密闭器
-对公司核查组份来源的程序进行全面调查
-组份、容器、密闭器的适当复测/单新检查
-组份、容器、密闭器的先进先出和使用
-被拒收物料的隔离
-水和工艺用气供应、设计、维护、验证和操作
-容器和密闭器不应对药品有析出、反应性或吸收性
-物料处理操作变更实施的控制系统
-计算机化或自动化工艺的确认/验证和安全
-按批次制作的成品销售记录
一对意外不符合事件的文件化调查
-组份的风险管理计划:产品的整个生命周期中如果公司识别出不可接受水平的有害杂质则应记录，必要时更新。
D.生产系统
生产系统的每项内容公司均应制订有书面且经过批准的程序，并记录因此产生的结果公司是否遵守书面程序要尽可能通过观察来进行验证。这些领域不局限于成品，可能亦包括原辅料和中间体。这些领域发现的缺陷可能不仅限于本系统，同时亦会存在于其它系统从而需要扩大覆盖面。如果本系统是作为除质量系统以外所选择检查的另一系统，则下列所有方面均应覆盖，但检查深度可能会根据检查发现情况而不同。
-人员培训/资质确认
-实施工艺变更的控制系统
-原辅料投料程序和规范是否充分
-配方/生产不少于100%
-里面有东西的设备标识，以及生产阶段或状态(适当时)
-容器和密闭器的清洁/灭菌/除热原验证与确认
- 计算和记录实际收量和理论收率百分比
-同步和完整批生产文件
-制订各段生产操作完成时限
-中控、测试和检查的实施与记录(例如pH值、混合充分、重量变化、澄清度
-中控标准和药品最终质量标准的论证和一致性
-防止非无菌药品中的致病菌
-遵守前处理流程(例如，装配、清场)
-设备清洁和使用日志
-主生产和检测记录
-批生产和检测记录
-工艺验证，包括计算机化或自动化工艺的验证和安全，为识别显示出较高波动性的工艺进行持续统计学评估(例如，批控制数据，定期能力分析)，启动必要的改进措施
-变更控制，评估是否需要再验证
一对意外不符合项的调查
一对于有形成有害杂质风险的操作建立有效的控制策略
E.包装和贴标系统
包装和贴标系统每项内容公司均应制订有书面且经过批准的程序，并记录因此产生的结果公司是否遵守书面程序要尽可能通过观察来进行验证。这些领域不局限于成品，可能亦包括原辅料和中间体。这些领域发现的缺陷可能不仅限于本系统，同时亦会存在于其它系统从而需要扩大覆盖面。如果本系统是作为除质量系统以外所选择检查的另一系统，则下列所有方面均应覆盖，但检查深度可能会根据检查发现情况而不同。
-人员培训/资格确认
-包装和贴标物料的可接受操作
-包装和贴标操作变更实施的控制系统
-批准和发放行退库的标签和标贴物均有充分的存贮
-不同产品相似尺寸、形状和颜色的标签的控制
-成品内包裁切标签外观类似时未经100%电子或目视检查系统或使用专用生产线
-不同标签不得一起印制，除非其尺寸、形状或颜色有差异
-已灌装未标识，迟后采用多个内部标签标识的容器的控制
-充分的包装记录，应包括所用所有标签的样本
-标签发放控制，已发放标签的检查和所用标签的衡算
-对已贴标成品的检查
-对进厂标签有足够的检查(证据)
--批号的使用，已打印批号/控制号的多余标签的销毁
-不同贴标和包装线之间的物理/空间隔离
-与生产线一起的打印装置的监测
-清场、检查和文件记录
- 标签上有足够的有效期
-符合防伪包装要求(参见21CFR 211.132和合规方针指南第450.500部分“特定人药OTC防伪包装要求”)
-包装和贴标操作的验证，包括计算机化流程的验证和安全
-对意外不符合事件的文件化调查
F.实验室控制系统
实验室控制系统每项内容公司均应制订有书面且经过批准的程序，并记录因此产生的结果。公司是否遵守书面程序要尽可能通过观察来进行验证。这些领域不局限于成品，可能亦包括原辅料和中间体。这些领域发现的缺陷可能不仅限于本系统，同时亦会存在于其它系统从而需要扩大覆盖面。如果本系统是作为除质量系统以外所选择检查的另一系统，则下列所有方面均应覆盖，但检查深度可能会根据检查发现情况而不同。
-人员培训/资质确认
-化验室有足够的操作人员
-有足够的设备和设施满足既定用途
-分析仪器和设备的校正和维护程序
-计算机化或自动化流程的验证和安全性
-对照品:来源、纯度和含量以及建立其与当前官方对照品等同性的测试(适当时)
-色谱系统系统适用性检查(例如GC或HPLC)
-质量标准、标准和具有代表性的取样计划
-在产品整个生命周期中，如果在制剂组份中识别出有害杂质，或降解物为有害杂质，制订控制策略
-遵守书面分析程序
-分析方法验证/确认
-实验室操作实施变更的控制系统
-采用正确样品执行所需的检测
-对意外不符合事件进行调查并记录
-所有检测均有完整的分析记录和结果汇总
-原始数据的质量和保存(例如色谱图和光谱图)
-结果汇总与原始数据之间的关联对应性，出现未使用的数据
-遵守充分的OOS程序，其中包括及时完成调查
-足够的留样，留样检查的记录
-稳定性检测程序，包括证明检测方法的稳定性指示性能力
以上为，FDA审计六大体系检查重点，另外，现场检查时，审计官如果对所检查的产品检测结果有怀疑，有仅要求取样检测。
检查组1-2人组成，一名是某一方面的专家，一名为观察员。
如果检查发现关键缺陷，可立即停止检查，发出OAI（不合格）。如果有证据支持一个系统内存在严重缺陷或缺陷趋势，证明一个系统的失败，则应做出OAI（不合格）决定提交OMQ。在决定所建议的措施类型时，初始决策 应根据问题的严重性和/或频次决定。
如果被发生公司存在以下问题，就等着接警告信吧！
1.质量体系
-未实施充分的质量体系
-未将质量风险管理计划正式化
-未能审核/批准/遵守程序，如管理体系文件，或有文件未被有效执行。
-未能按要求记录操作的执行情况
-未能审核文件记录
-未能执行调查并解决不符合事件,不合格/偏差 投诉
-未能建立，遵守有效的变更管理系统，在所有系统/操作中实施变更
-未在产品的生命周期中建立和维护受控状态并促进所需改进
-未能评估确保符合CGMP和SOP的其它系统
2. 设施与设备
-受污物、致病菌、有毒化学品或其它药物化学品污染，或存在污染的合理可能，有证据支持污染途径，如空气或通过不干净的设备
-未验证非专用设备的清洁程序，缺乏对专用设备清洁有效性的证明
-未记录对不符合事件的调查
-未制订/遵守设备实施变更控制系统
-未对设备包括计算机进行确认
3. 物料系统
-将不符合既定质量标准的物料放行使用或分发，不接让步放行，包括水分不合格，PH不合格等。
-未对组份进行特定鉴别检测
-未记录对不符合事件的调查
-未制订/遵守对物料处理操作的变更实施控制系统
-未根据既定的水用途按要求对水系统进行验证
-计算机化流程缺少验证
4. 生产系统
-未制订/遵守对生产系统操作中执行变更的控制系统
-未记录对不符合事件的调查
-工艺验证缺失
-计算机化流程验证缺失
-批生产记录不完整或缺失
-不符合既定的中控、检测和/或质量标准
5. 包装与标签
-未制订/遭守对包装或标签操作执行变更的控制系统
-未记录对不符合性事件的调查
-缺少计算机化流程验证
-缺乏包装和标签操作控制，可能导致错标
-包装验证缺失
6. 实验室系统
-未制订/遵守实验室操作中变更执行的控制系统的模式
-未记录对不符合事件调查的模式
-计算机化和/或自动化流程验证缺失
-取样规范不充分
-缺乏经过验证的分析方法
-未执行已批准的分析方法模式
-未遵守充分的OOS程序
-未保存原始数据
-稳定性指示性方法缺失
-未遵守稳定性计划
在7346检查指导文件最后，对先进质量体系举例说明，凡有以下管理措施的公司，会被视为是质量体系较好的公司，内容包括但不限于以下内容：
管理职能
-员工向管理层报告质量问题的沟通和奖励系统
-外部法规和业务环境监测，识别意外质量风险
-强化的员工理解、所有权和参与水平，创建公司范围质量承诺
-所有人员均接受了不良质量对患者的影响培训
调查
-有效使用标准化工具(例如，FMEA、DOE、5个为什么，鱼骨图)决定潜在根本原因
纠正与预防措施
-常规生产和实验室“现场”会议(例如每周)，收集员工反馈，降低操作风险，确保CAPA启动
供应链和委外服务管理
-因生产稳健度好而保持满足给客户的产品发货计划时间框架，或内部库存(即避免生产质量问题导致延误)
-主动征求和分析客户与质量和交付有关的反馈(超出单个投诉)
培训计划
一员工广泛培训6西格玛和 或其它先进质量保证工具，改进工艺能力
质量监管
-使用电子分析系统，优化产品、工艺和组件知识管理实施
-持续改进计划，优化质量指标量度
工艺参数、产品质量监测和年度产品回顾
-采用最新有益创新和技术，改进生产工艺的计划
-在场所内使用可视化方式显示质量表现状态
以下为可用于学习的参考资料，可自行查找学习
-Code of Federal Regulations 联邦法典
.- 21 CFR parts 4, 210, and 211, as revised
-21CFR节4、210和211，及修订本
-Preamble to 21 CFR parts 210 and 211, General Comments(1978)
-21CFR节210和211前言，一般评议(1978)
-21 CFR part 11, Electronic Records: Electronic Signatures
-21CFR节11，电子记录:电子签名
-Compliance Programs24合规程序
-7346.832-批准前检查
-7356.000-CDER或CDRH主导的组合产品的检查
-7356.002A一无菌药品工艺检查
-7356.002E-医用压缩气体
-7356.002F-活性药物成分(API)工艺枪查
-7356.002M-蛋白原液生产监管检查
-7356.002P-PET CGMP药品工艺和批准前检查/调查
-7356.021 -药品质量报告系统(DORS)(MedWatch报告);NDA现场警示报告（FAR）
-联邦食品药品和化妆品法案及其修正案
-FDA Guidance for Industry25FDA行业指南
-特定生物制品已批准申报的CMC变更(2021年6月)
-准备在年报中记录的特定生物制品CMC批准后生产变更(2021年12月)
-特定生物技术和特定合成生物制品已批准申报的变更(1997年7月)
一构成拖延、抵制、限制或拒绝药品现场检查的情形(2014年10月)
-人药中亚硝胺杂质的控制，R1(2021年2月)
-药械组合产品的现行优良生产规范要求(2017年1月)
-药物CGMP法规的质量体系方法(2006年9月)
-COVID-19公共卫生紧急情况下药物生产和生物研究监测设施的远程互动评
估(2021年4月)，亦请参见FDA的放大和批准后变更(SUPAC)行业指南
ICH Guidance for Industry ICH行业指南
-Q7 活性药物成分的优良生产规范指南(2016年9月)
-Q8(R2)药物研发(2009年11月)
--Q9 质量风险管理(2006年6月)
-Q10 药物质量体系(2009年4月)
-Q12 药品生命周期管理中技术和注册考量及其附录(2021年5月)
Draft Guidance for Industry26行业指南草案
-执行远程法规审评:问答(2022年7月)
-ICH Q12:FDA监管产品的实施考量(2021年5月)
-原料药批准后变更(2018年9月)
Inspection Guides27 检查指南
-药品设施中的计算机化系统
-制剂生产商--CGMP
-药物QC实验室
-高纯水系统
-FDA人药设施评估与检查计划的整合:运营概念
-检查手册
-合规政策指南手册，第4章一人药
-药物检查合作组织(PIC/S)建议PIO54-1如何评估和证明药物质量体系中
-基于风险的变更管理的有效性
-药品微生物手册，ORA.007
-质量管理成熟度:稳定美国高质量药品供应链的基石
-监管程序手册
