第26章 HPV病毒致癌机制，仍需不断的研究
基因，人体微观世界执行者 作者：珜守约
疫苗说起来很多人都知道，也都打过，是专门用来接种的生物制品，帮人们预防疾病的发生，可以说非常重要，比如天花疫苗。早在三千年前，埃及法老王时代拉米西斯就死于天花，而到了16-18世纪，天花病毒更是肆虐狂暴，几乎出现在世界的每个角落，让人心惊胆战，幸好1798年英国医生詹纳发明了“天花疫苗”，经过200年的不断努力，1980年世界卫生组织才宣布天花病毒已经彻底控制，也是那天开始，世界各国才停止接种天花疫苗，可见疫苗的重要性。
也因此，如果有一种疫苗能预防癌症，大众肯定会争先恐后的注射。2006年，世界上第一个癌症疫苗——用于预防宫颈癌的HPV疫苗被FDA批准上市，一时间吸引了很多人，当时国内并未批准HPV疫苗的上市，还导致很多国人前往香港、欧美等国家排队接受疫苗。在接种万疫苗之后，很多人也似乎觉得可以放下对宫颈癌的担忧了，事实果真如此么？还需要先从HPV疫苗的背后说起。
HPV疫苗的背后
2008年的诺贝尔医学奖授给了德国科学家哈拉尔德·楚尔·豪森，表彰他在发现人乳头状瘤病毒(HPV)上做出的贡献。HPV实际上是一种小型的DNA病毒，会导致宫颈癌。哈拉尔德·楚尔·豪森在青年时代就曾见识过战争的惨状，因此对待生活、科研十分认真。在1970年代，他判断很可能HPV才是导致人类得宫颈癌的元凶。经过不断的研究后，他终于证实了两者之间直接相关，也因此奠定了一个理论基础，病毒会导致癌症。事实上，在全球范围内，约70%的宫颈癌都是由HPV病毒造成的。
HPV病毒一般是通过性行为进行传播，所以，人们可以通过避免过早的性行为、做好万全的保护措施、拥有稳定可靠的伴侣等良好的生活行为，在一定程度上减少感染HPV病毒的可能性。但这些方式都不是绝对的，因为HPV病毒还可以通过皮肤的接触而导致直接感染，这也是为什么HPV病毒比HIV（艾滋病病毒）更难杜绝的原因之一。因此，当HPV疫苗问世以后，让这种情况有了可控的途径。但是很多人也许不知道，HPV疫苗身上带着中国科学家的血统。
全世界使用过HPV疫苗的人，都应该感谢一个叫周健的杭州人 ，是他在1991年昆士兰大学的实验室里，和澳大利亚免疫学家伊恩·弗雷泽用DNA重组技术，率先合成了不含DNA的HPV病毒样颗粒，为研发出HPV疫苗打下基础。
病毒样颗粒（virus-like particles，VLPs）是含有某种病毒的一个或多个结构蛋白的空心颗粒。由于没有病毒核酸，不能自主复制，在形态上与真正病毒粒子相同或相似，实际上是一种伪病毒，在宿主体内不会引起危害，但宿主看到它就会产生免疫应答，激发宿主先天和适应性免疫反应功能，从而产生抗体，对今后再碰上该病毒时就直接具有了很好的防御能力。
右一为周健博士，图片源于网络
只是有些遗憾，周健因为致力于HPV 研究，积劳成疾，在1999年病逝，并没有看到疫苗成功上市的那天。2015年6月11日，欧洲发明奖中的“最受欢迎发明奖”评选结果在巴黎揭晓，授予周健（其遗孀孙小依代领）和弗雷泽两人。在领奖台上，弗雷泽说：“我们欠周健很多，不仅是因为他参与研发了这一里程碑式的疫苗，更重要的是，他指导和鼓励了在澳大利亚的一批中国科学家们，激励他们投身科研事业。”
2016年7月 18日，宫颈癌疫苗终于获准在中国上市，相比海外的部分国家是有些晚，主要是因为审批进口疫苗的流程，需要开展三期临床试验，用于检测疫苗的有效性。这种等待是值得的，毕竟疫苗属于高风险药品，中国人口规模又较大，即便是小风险概率的不良反应事件，也可能影响较多人。除了少数国家将HPV疫苗纳入免费医疗体系，大部分国家目前需要自费接种。
感染HPV病毒，不等于宫颈癌
HPV是导致宫颈癌的一个重要原因，但这并不是说感染了HPV就一定会发生宫颈癌。在临床上，根据HPV 致癌危险性的不同，将HPV分为低危型和高危型两大类。高危型HPV主要包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58 型，其中HPV16 和 HPV18是引起宫颈癌的最常见的两种亚型，约70%的宫颈癌是由这两种亚种引起的，HPV疫苗便是针对这些高危型。
据统计，超过40%的女性，一生中都会感染HPV病毒，但千万不要被这个数据吓到。由于人体自身的免疫能力，感染HPV病毒的绝大多数女性可以在1-2年内转阴自愈，超过1年仍未清除掉的HPV病毒，也只有一小部分会引起宫颈癌。除非是持续性的感染高危型HPV，否则大可不必给心理带来过大的负担。
如果用一句话总结HPV疫苗：它不像天花或者破伤风这类的疫苗只要打了以后就基本不会得病，毕竟它只针对部分的高危HPV亚型，因此只能在一定程度上进行预防，需要疫苗使用者用正确的态度对待它的结果。要想在未来研发出高效的HPV疫苗，就需要全面的弄清楚HPV的作用机制。
HPV病毒的感染机制
有学者指出，HPV的感染是建立在鳞状上皮细胞损伤，表皮防护缺失的基础上，而同时又由于HPV病毒的感染，阻碍了细胞的修复，才引起恶性循环，最终突变累积导致了宫颈癌的发生。而这一些列行为的背后，都是受基因运作的影响。
英国布里斯托尔市艺术家卢克-杰拉姆在病毒学家和玻璃吹制工的帮助下，制作的HPV病毒玻璃雕塑。
HPV是一种小型无包膜的病毒颗粒，呈球形，二十面体对称，直径约 45 — 55 nm，其基因组为双链闭环 DNA ，包括 3 个区域：非编码的上游调节区、早期开放阅读框和晚期编码区。早期区基因包括 E1 -E7，负责编码病毒复制相关蛋白；晚期区包括 L1 和 L2，编码病毒结构蛋白。目前，有关HPV病毒的致病机理还没有完全被揭示，但普遍认为的 HPV16 致癌机制与其基因有关，比较重要的是E2、E6、E7等基因。
E2基因所表达的E2蛋白，原本是一种特殊的DNA结合蛋白，可以抑制病毒感染细胞，从而抑制病毒的生命周期。但是，HPV病毒在于细胞相互作用后，许多基因被破坏或缺失，其中E2基因受到的破坏最为严重，导致E2蛋白失活，引起HPV的E6、E7基因表达。
E6基因所表达的E6蛋白，能有效使人乳腺上皮细胞永生化，与E7协同作用还能使人的包皮角质细胞 (HFK) 永生化。E6蛋白还能抑制“基因警察”TP53的表达，降低其表达，从而阻断TP53基因的调控凋亡途径，阻止细胞死亡，使病毒后续基因发挥作用。
永生化是一种细胞生物学术语。指细胞脱分化失败，受到病毒感染，辐射或药剂作用后，细胞分裂次数限制机制和DNA检查-自毁机制失灵，形成具有无限分裂生长能力的过程，是癌变的必经途径。
E7基因所表达的E7蛋白，是HPV主要的致癌蛋白。高危型HPV (16、18、31) 的E7单独就能使人角质细胞 (HFK) 永生化。该基因的表达会导致多种细胞周期负向调控信号失效，如pRb介导的生长停滞、TGF-p介导的生长抑制、p16介导的细胞周期停滞等，导致细胞的分化失调。
E2、E6、 E7等基因的表达，再加上体内其它遗传因素、协同因子（指其他病原微生物，如单纯疱疹病毒-2、人巨细胞病毒等）的共同作用下，引起宫颈上皮病变并最终发展成癌症。基于这些研究，E 6、E 7基因或许可以作为重要的靶基因，采用 RNAi 等技术，或者开发一些针对 E6、E7 基因的药物，来抑制E6、E7基因表达，从而达到干预癌症的目的。
不过，人类对宫颈癌的研究不能始终放在HPV身上。影响宫颈癌发生的因素中，可能不仅仅是HPV病毒。在体外细胞转化研究发现，HPV 只能诱导正常上皮细胞永生化，却并不能使细胞彻底恶化，这表明HPV并非是癌症发生发展的唯一因素。也就是说，即便是排除HPV感染，也不意味着安全。
已经有研究发现，人体的Bcl-2基因家族、Smac/DIABL0基因、Livin基因等和宫颈癌的发生有关。这些基因如果存在异常，都可能会导致细胞的正常凋亡机制受抑制，使有恶变潜能的细胞积累，促使宫颈癌的发生、发展。另外还有研究表明，一些细胞因子基因如：TNF-α、IL-10、IFN-γ等也可能和宫颈癌的发生有关。
在科学上的描述应该恰如其分，总的来说，宫颈癌的发生发展是一个复杂的过程，不仅与HPV病毒感染相关。很多潜在的发病机制现在还没有被探索出来，HPV疫苗只能算是一种预防举措，可以让人在某种程度上放心一些，真正想要解决掉宫颈癌这种疾病，还有很多科学研究需要做下去。
参考文献
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