Science Immunology｜cDC1选择性产生IFN-
导语：2020年4月17日，来自法国里昂第一大学的Margaux Hubert等在Science Immunology上发表题为“IFN-III is selectively produced by cDC1 and predicts good clinical outcome in breast cancer”的研究文章，该研究表明了在人类肿瘤中，IFN-III是由cDC1选择性产生，并与乳腺癌的良好预后相关。进一步，研究人员还揭示了cDC1来源的IFN-III同关键细胞因子和趋化因子之间的相关性，包括促进效应T细胞招募和激活的IL-12p70, IFN-g, CXCR3-L及CX3CR1-L。因此，激活肿瘤内cDC1的TLR3来诱发IFN-III产生可能成为潜在的抗肿瘤免疫治疗策略。
Margaux Hubert, et al., Science Immunology (2020)
通讯作者
Jenny Valladeau-Guilemond
https://www.youtube.com/watch?v=l53bSegzoIs
1995-2000：Université UCBL Lyon I，DEA and PhD in Immunology
2001：Institut Curie-INSERM U520，Post-doctoral position（S. Amigorena）
2002-2007：INSERM- U346, Hôpital Edouard Herriot-Pavillon R，Chargée de Recherche 2ème classe
2007-**：Centre de recherche en Cancérologie de Lyon，Chargée de Recherche 1ére classe（C CAUX and JY Blay）
主要研究：
1，皮肤和黏膜的DCs识别和递呈微生物抗原的机制；
2，抗肿瘤治疗策略的开发；
3，NK-DC crosstalk；
4，凋亡通路的免疫原性及机制。
背景
靶向免疫检查点的抗肿瘤免疫治疗目前的总体反应率仍较低，因此需要鉴定新的免疫治疗靶点。DC因其对于免疫治疗的起始及控制很重要，因而有希望成为免疫治疗的新靶点。
DC分为pDC，cDC和LC（具有DC功能的巨噬细胞谱系），cDC又可细分为CD141/BDCA3high cDC1和CD1c/BDCA1+ cDC2。其中，cDC1可以将抗原交叉递呈给CD8+T细胞，从而激活毒性抗肿瘤反应。人类肿瘤中，cDC1的浸润与肿瘤良好预后及anti-PD-1临床效果相关。然而，cDC1在其中的作用机制并未得到阐明。
已有研究表明，cDC1是IFN-III的主要来源，通过激活TLR3产生。IFN-III与IFN-I类似，可激活干扰素激活基因（ISGs），也在自身免疫病，病毒感染中很重要。尽管IFN-III在小鼠肿瘤模型及人体体外实验中能够表现出抗肿瘤或抗增殖促凋亡活性，且IFN-III相比于IFN-I作用靶点更少，从而副作用很小。但是，人类肿瘤相关的cDC1是否能够产生IFN-III以及其如何发挥抗肿瘤免疫效果仍然不知道。
关键科学问题
1，人类肿瘤相关的cDC1是否能够产生IFN-III？
2，人类肿瘤相关的cDC1是如何发挥抗肿瘤免疫作用的？
结果
Fig 1：cDC1浸润人类乳腺癌。
Fig 2：与患者PBMC相比，cDC1是乳腺癌组织中唯一富集的DC亚群。
Fig 3：在多种人类癌症中，肿瘤相关cDC1都与总体生存率相关。
Fig 4：IFN signature的富集是cDC1浸润肿瘤的特异性表现。
Fig 5：乳腺癌中IFN-g1由cDC1特异性产生。
Fig 6：IFN-g1与乳腺癌的良好预后及Th1肿瘤微环境相关。
Fig 7：通过TLR3-L激活cDC1可以刺激其产生IFN-g1，并诱导Th1免疫反应。
讨论
人类乳腺癌的肿瘤微环境中，IFN-III来自于cDC1。而其产生机制可能是TLR3配体（如双链RNA，包括内源性逆转录病毒）的刺激，也可能是细胞内的感应器蛋白如Ku70通过响应外源性DNA激活STING。
肿瘤微环境中IFNLR1基因的表达异质性大，因此，鉴定出肿瘤组织可响应IFN-III的细胞亚群很重要。
CD8+T细胞与cDC1的相关性和其他DC亚群类似，因此，更加强调了IFN-III由cDC1特异性产生的重要性。
因为乳腺癌体积小，对可以产生IFN-III的cDC1进行功能分析，如探究其交叉递呈能力暂不可行。因此，活化的cDC1的功能仍需进一步的动物实验。此外，早期免疫监视阶段IFN-III的动态产生过程仍需深入分析。最后，这篇研究的结论是否适用于其他实体瘤仍有待验证。
刺激肿瘤相关cDC1产生IFN-III的内源性信号有待鉴定。
总结
人类乳腺癌中，肿瘤相关cDC1可以特异性产生IFN-III，IFN-III可以诱导NK细胞和效应T细胞相关的细胞因子和细胞因子产生，从而发挥抗肿瘤免疫功能。因此，cDC1与乳腺癌良好预后相关，且可以作为肿瘤免疫治疗的潜在靶点。
