依维莫司开启治疗HR+晚期乳腺癌新时代
研究数据表明，大多数乳腺癌患者激素受体（HR）呈阳性，同时约65%~70%的侵袭性乳腺癌患者HR阳性。对于HR阳性晚期乳腺癌，目前已有多种有效的内分泌治疗药物用于临床，但内分泌治疗的原发性和继发性耐药常常导致治疗失败，因而针对内分泌治疗耐药机制以及耐药逆转的研究成了临床研究的热点。
从事肿瘤内科临床和研究工作多年，致力于可手术性乳腺癌的综合治疗，转移难治性乳腺癌的治疗、抗肿瘤新药试验室与临床研究、肿瘤耐药性机制及其逆转的研究，并提出了一些新的见解。
临床前研究显示，雌激素受体（ER）信号与哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）信号通路间的交叉作用与内分泌治疗耐药有关，mTOR抑制剂可部分恢复肿瘤对激素的敏感性。近年来研究者开展了众多探讨mTOR抑制剂对内分泌耐药晚期乳腺癌患者的疗效，取得了初步结果，其中依维莫司的临床研究数据非常令人鼓舞，并于2012年7月获得了美国食品与药物管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMEA）批准用于治疗来曲唑或阿那曲唑治疗失败的HR阳性及人表皮生长因子受体2（HER2）阴性晚期乳腺癌，从而为此类患者提供了一个重要的治疗新选择。
治疗现状：内分泌耐药不容忽视，亟待寻找新方法
自1896年贝亚图斯（Beatson）博士首次报告应用卵巢切除治疗晚期乳腺癌获成功，到20世纪选择性雌激素受体调节剂（SERM）及芳香化酶抑制剂（AI）的临床应用，再到21世纪雌激素受体拮抗剂氟维司群的问世，乳腺癌的内分泌治疗走过了百余年的历程，目前已成为乳腺癌综合治疗中的重要措施之一，尤其对于HR阳性晚期乳腺癌。
2012年晚期乳腺癌第1次国际共识会议（ABC1）治疗指南推荐：即使患者伴有内脏转移，HR阳性晚期乳腺癌患者也应首选内分泌治疗，除非有证据显示内分泌耐药或疾病迅速进展需要及时控制，这时可选化疗。2012美国国立综合癌症网络（NCCN）临床实践指南也推荐：HR阳性晚期乳腺癌患者是内分泌治疗的合适使用者。
然而，临床比较棘手的是，内分泌治疗面临着原发性和继发性耐药。2012年，鲁戈（Hope S. Rugo）等在《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）发表的一篇综述指出，部分早期和几乎所有初治有效的晚期患者在应用内分泌药物治疗一段时间后会出现治疗无效，即继发性耐药；不仅如此，约30%的HR阳性患者也对雌激素疗法原发性耐药，明显影响临床治疗效果。2012年NCCN临床实践指南指出，许多激素反应型乳腺癌患者在内分泌治疗进展后序贯内分泌治疗有疗效，非甾体类AI（阿那曲唑或来曲唑）治疗失败者可选择甾体类AI（依西美坦）、孕激素或氟维司群，AI治疗失败者可选择孕激素或氟维司群。
氟维司群是一类新型甾体类雌激素受体拮抗剂，主要用于抗雌激素治疗无效的ER阳性绝经后晚期乳腺癌治疗。但近年来众多临床研究显示，对于既往内分泌治疗后进展的绝经后HR阳性晚期乳腺癌，氟维司群与阿那曲唑（2003年两项临床研究）及依西美坦（EFECT研究）治疗的疗效相似，至疾病进展时间（TTP）约3.7~5.5个月，且Ⅲ期SoFEA研究显示氟维司群联合阿那曲唑较单药氟维司群或依西美坦并未带来额外获益，因此临床仍需从内分泌治疗耐药机制研究出发寻找能延长内分泌治疗敏感性的新型治疗方案。
内分泌耐药机制研究：mTOR信号通路带来新启示
关于内分泌治疗耐药的确切机制目前尚不清楚，但新近研究发现，内分泌治疗耐药与多种生长因子信号传导途径相关，尤其是ER与PI3K/Akt/mTOR信号传导通路间的交互作用。
PI3K通路是乳腺癌中最常见的通路异常，介导数个重要的细胞过程如细胞生长、增殖和生存。Akt是可为包括表皮生长因子（EGF）、血管内皮生长因子等多种生长因子所激活的一种丝氨酸/苏氨酸激酶，一旦被活化可通过调节底物磷酸化作用产生抗调亡效应促进细胞增殖。mTOR是PI3K通路中的一种信号转导激酶，是诸多信号通路的关键性下游信号分子，涉及到ER、EGF受体（EGFR）、人表皮生长因子受体2（HER2）等肿瘤关键信号通路。临床前研究显示，PI3K通路的激活引起激素治疗耐药，在内分泌耐药的乳腺癌细胞中可观察到PI3K/Akt/mTOR的过度活化，mTOR抑制剂可部分恢复肿瘤对激素的敏感性，抑制剂与激素制剂联合使用时尤为如此。由此可见，mTOR在乳腺癌内分泌治疗中具有重要意义，可能为减少和逆转内分泌治疗耐药开拓出新的思路和途径。
依维莫司作为mTOR抑制剂的典型代表，临床前研究显示其联合来曲唑对ER阳性乳腺癌细胞有协同作用，可克服内分泌耐药。在临床研究方面，虽然TAMRAD是仅针对111例AI治疗失败的HR阳性绝经后晚期乳腺癌患者的Ⅱ期临床研究，但其结果非常令人鼓舞，显示他莫昔芬联合依维莫司组较单药他莫昔芬组的临床获益率（CBR）更高（61%对42%，P=0.045），中位TTP（8.6个月对4.5个月，P=0.002）和总生存期（OS，P=0.007）也更长。
更令人欣喜的是，2012年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的Ⅲ期BOLERO-2数据再次证实了内分泌联合依维莫司治疗能为内分泌治疗失败HR阳性晚期乳腺癌患者带来临床获益。该项研究纳入724例经来曲唑或阿那曲唑治疗后复发或进展、不可切除的局部晚期或转移性绝经后ER阳性乳腺癌患者，按2︰1的比例将其随机分为依维莫司＋依西美坦组与安慰剂＋依西美坦组，主要研究终点是无进展生存期（PFS）。
中位随访18个月的结果显示，依维莫司＋依西美坦组较单药依西美坦组的PFS超过1倍余（11.0个月对4.1个月，P＜0.0001，图2），疾病进展风险降低64%，客观缓解率（ORR，12.6%对1.7%）和CBR（51.3%对26.4%）也显著占优。而且，亚组分析显示，依维莫司＋依西美坦组的PFS优势不受各年龄、有无内脏转移、孕激素受体是否阳性、地区、种族等亚组因素影响。
值得特别提出的是，依维莫司＋依西美坦对年龄≥65岁的老年患者同样有明显的PFS获益，且患者耐受性良好，这在老年乳腺癌患者发病人数逐年上升的现实情况下有重要意义。此外，针对亚洲人群的亚组分析显示，与依西美坦组相比，依维莫司＋依西美坦组的PFS改善也达1倍（8.48个月对4.14个月，HR=0.56，P＜0.05），ORR和CBR也占优，提示对于亚洲曾接受过AI治疗失败的ER阳性晚期乳腺癌患者，依维莫司＋依西美坦治疗有确切疗效。总生存数据目前还不成熟。
在不良反应方面，依西美坦组骨吸收和形成标志物升高，而联合组则降低，提示依维莫司具有骨保护作用，可有效抑制骨代谢并有效逆转依西美坦所造成的骨吸收，有效降低骨转移所致的疾病进展发生率，同时还保证了患者的生活质量；此外，联合组的不良事件基本与之前依维莫司临床研究报道一致，无预期外的不良事件发生。
基于BOLERO-2临床研究结果，2012年7月FDA宣布批准依维莫司联合依西美坦用于来曲唑或阿那曲唑治疗失败的晚期ER阳性及HER2阴性绝经后女性乳腺癌患者。同时EMEA也批准依维莫司用于晚期HR阳性绝经后女性乳腺癌患者。毫无疑问，依维莫司的上市为医生和患者提供了一个重要的新选择。
■ 小结
由此可见，内分泌治疗耐药是影响乳腺癌治疗效果和预后的重要因素。近几年针对乳腺癌内分泌治疗耐药的机制研究有较大进展，研究出了一系列以依维莫司为代表的新型药物，并在联合内分泌治疗的临床研究探讨中显示出了优异的疗效。今后研究的重点是针对已知PI3K通路变异的患者进行新型抑制剂研究以及评估能逆转内分泌耐药的其他方法。目前有两项有关依维莫司治疗HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者的Ⅲ期临床试验（BOLERO-1和BOLERO-3研究）正在进行中，可能为后续的研究和临床实践提供更多参考，对其结果，我们将拭目以待。
