tDCS对阿尔茨海默病患者认知功能影响的系统综述和荟萃分析
经颅直流电刺激(tDCS)似乎能增强阿尔茨海默病(AD)患者的认知功能。因此，在过去的二十年里，使用tDCS治疗AD的研究数量有所增加。研究旨在定量评估tDCS在改善AD患者认知功能方面的作用，系统检索了到2021年5月之前的文献。研究设计标准为评估阳极或阴极tDCS对AD患者认知功能的影响的假对照试验，关注的结果变量是tDCS对不同认知领域的影响，包括记忆、注意力和整体认知功能。最后，对13篇论文（14项不同研究）含211例不同程度AD的患者进行了meta分析。结果显示，tDCS对AD患者注意力的影响不显著(标准测量误差为0.425、95%CI为[−0.254 1.104]，p=0.220。但对一般认知指标(1.640SMD、95%CI[0.498、0.782],p<0.000)和记忆(1.031SMD，95%CI[0.782 2.498]，p<0.000有显著的积极影响。AD患者的记忆和一般认知功能都得到了改善。然而，所有子领域研究的异质性都很高，比如注意(x2= 22.810, T2= 0.552, d.f.= 5, I2=78.80%，p<0.000），一般认知能力（x2= 96.29, T2= 1.727, d.f.= 10, I2=89.61%，p<为0.000），记忆（x2= 7.253, T2= 0.085, d.f.= 5, I2=31.06%，p=0.203)。由于研究数量少和数据异质性高，在确定tDCS真的对AD治疗效果之前，仍需要更多使用标准化参数测量的、高质量的研究。
1. 简介
阿尔茨海默病(AD)是一种进行性神经退行性疾病，是老年人老年痴呆最常见的原因。据报道预计到2030年，全球将达到6570万的AD患者。然而，AD药物被证明对患者产生不良影响，而且目前还没有建立治疗策略来治疗大多数类型的痴呆，所以替代治疗方法被需要。经颅直流电刺激(tDCS)是一种无创的神经调节方法，具有安全、可耐受、无痛、经济、易于使用的特点。此外，tDCS的另一个优点是它可以在家里完成，遍及性更强。tDCS通过位于头皮上的两个或多个电极提供弱电流，通常在1到2 mA之间。这种电流通过头皮、颅骨和脑脊液，在大脑中产生一个微弱的电场。一直以来研究者认为阳极tDCS导致神经膜去极化，阴极tDCS导致超极化。然而，最近的证据表明tDCS对记忆的影响可能是通过刺激头皮上的颅神经和颈神经，然后向大脑提供输入，并引起神经调节效应。一些临床试验表明，tDCS可以改善AD患者的特殊认知功能。研究发现，对左侧背外侧前额叶皮层(DLPFC)或双侧颞顶叶区单次或重复给予tDCS可改善AD患者的认知功能。随着这些结果，两项荟萃分析发现，阳极tDCS应用于额下皮层、额下回或DLPFC可以改善健康成年人的认知功能，特别是当给予高电流强度和密度时。此外，研究表示tDCS对老年人的认知增益显著好于年轻人。但是这些发现不是普遍一致的，也有相反的结果。已有的荟萃分析结果表示，tDCS对AD的认知功能改善有限，但主要对比分析的是AD相对于其他类型的痴呆。所以，本研究通过系统和荟萃分析进行无偏差的总结，有助于理解临床前和临床实验结果之间的差异。
2. 方法
1）数据库：过PubMed、scopus和Web科学网站独立搜索了文章的标题和摘要
2）关键字：(a)经颅直流电刺激、tDCS、经颅电刺激、tES (b)认知、记忆、注意力、学习 (c)AD和痴呆
3）日期：至2021年5月前
4）过滤要求：病例对照类型或随机对照试验的全文英文研究
入选标准：有标准化诊断证明的AD患者；干预手段在特定皮质区域的单次或多次阳极或阴极tDCS，对照条件在同一皮质区域的单次或多次假tDCS；比较结果包括基线到干预后的认知量表测量，整体认知或任何认知领域的任何变化。排除：体内、体外（原代培养 或细胞系）、体外研究以及使用tDCS以外的干预措施或AD以外的患者，如 MCI和额颞叶痴呆被排除在本研究之外。
提取数据：作者、发表年份、刺激类型和特征（包括电极位置、电流强度、电极大小、 刺激时间和会话次数）、神经行为结果(平均结果和标准差(SD)或平均标准误差(SEM))。
3. 结果
相关文献一共搜索到323条，通过筛选，最终保留13篇论文（包含14项研究），共211名不同程度的AD患者。这些患者都是在用药的同时辅助于tDCS治疗。颞叶和背外侧前额叶 (DLPFC)（12/14）最为常见，其次是颞顶叶和额颞叶皮质（2/14）。tDCS多数使用2 mA强度，一些研究使用了1.5 mA的强度。刺激时间在 13~30 min之间。几乎一半的研究使用了20分钟的方案（6/14），有两项研究中进行了单阶段tDCS，其余的多阶段为3次或者8个月内的刺激。
具体meta结果总结如下图表
4. 见解
研究中发现阳极tDCS（atDCS）刺激DLPFC和左侧颞叶皮层对再认记忆和工作记忆有积极作用，长期效果对视觉再认记忆也有显著作用。atDCS刺激在AD患者颞顶叶对文字再认记忆也有改善作用。其他研究也发现阴极（ctDCS）能抑制AD的文字再认记忆，这种作用可以在刺激后持续30分钟。但是也有研究表示ctDCS能提升工作记忆，能提升P200的幅度以及前额300-500ms的theta波幅度。研究表示长期或短期的tDCS的效果都显著，特别是6个月的在家治疗（刺激DLPFC）能提升MMSE评估的一般认知能力以及言语能力，但是不能提升延迟再认任务。也有研究发现对40名中等程度的AD患者6次治疗刺激DLPFC却没有改善其一般认知能力以及神经心理症状。值得注意的是，tDCS的效果和重复治疗次数直接相关的，大多数文章至少有10个疗程。
影响tDCS的因素有很多，主要是由于认知功能测量的误差以及tDCS的参数差异。以往meta分析研究没有对认知功能进行具体的分类，本文分析对此做了进一步分类。但是，对于许多个体的差异比如颅脑结构差异、皮下脂肪厚度、灰质结构等等都会影响电流分布，特别是AD患者还存在不同情况的脑萎缩。所以，为了评估效果，个体化差异也是要考虑的。
最后，tDCS对AD患者认知改善的机制可能解释为tDCS调节了两类脑通路，即经颅和经皮通路。经颅通路的支持假设是tDCS可以通过改变膜电位影响突触或非突触后效应、脑血流量、神经元和脑耦合活动等。由于AD 患者的神经活动和脑血流量已经发生改变，所以tDCS在AD患者身上可能存在与正常大脑不同的效应。增强皮层兴奋性可能是tDCS刺激DLPFC和颞顶叶对AD记忆改善的一个重要机制。经皮通路主要是对外周神经的激活，比如三叉神经和枕大神经。这些交互神经能传达到脑干区，网状结构以及上投网状激活系统，其中，蓝斑核起着关键的作用。由于最近研究也表示tDCS可以共同激活颅部和颈部神经，调节注意、感觉拮抗以及记忆形成和提取，因此推测本meta分析得到的结果更支持tDCS对头皮外周神经共激活作用。
5. 总结
由于刺激方法的异质性和效应转化，本研究统计结果并不代表使用 tDCS 治疗 AD 患者的认知功能障碍的效果程度，但研究表示我们仍然需要进行更大规模、良好设计的研究。研究建议，进一步的研究应改进实验，控制tDCS周围神经共刺激的条件，分离 tDCS 对 AD 的经颅和经皮影响；在将tDCS视为AD的有效治疗方法之前，则需要进行其他精心设计的双盲临床试验。
参考文献：A systematic review and meta-analysis of transcranial directcurrent stimulation effects on cognitive function in patients with Alzheimer’s disease
