CAR-T细胞疗法简史（七）

Rosenberg一直没有停止努力。

1990年，他邀请Eshhar在休假期间到美国国家癌症研究所实验室，一起研究如何将CAR-T用于癌症治疗。当时，Patrick Hwu也在研究所工作，正在研究通过改造淋巴细胞的基因来提高过继细胞的抗肿瘤活性，在T细胞基因编程领域积累了丰富的经验。

他们构建了一种CAR，专门针对卵巢癌过表达分子FBP, 然后用CAR修饰肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。在体外实验中，这些FBP CAR-TIL可以特异性靶向FBP；在小鼠实验中，用FBP CAR-TIL治疗的小鼠存活率增加了；在16名晚期癌症患者中开展了试点临床试验，尽管没有观察到抗肿瘤反应，但都观察到治疗效果。

在研究T细胞的这么多年中，Rosenberg深知T细胞的厉害。一旦失控，让T细胞攻击正常细胞，其结果可能是致命的。那么在制作CAR-T的时候，就必须首先找到那些能选择性识别肿瘤细胞的抗体，避免CAR-T伤害正常细胞。当Michael Sadelain实验室完成CD19 CAR的早期研究之后， Rosenberg开始着手CD19 CAR-T治疗试验。CD19是一个比较理想的靶向，广泛存在于大多数恶性B细胞、成熟B细胞和B细胞前体上，虽然这意味着CD19 CAR-T在杀伤大多数恶性B细胞的同时，也会杀伤正常的B细胞，但是其风险是可控的，因为即使清除了患者体内的B细胞，也可以通过输入免疫球蛋白来补偿。

2007年，美国国家癌症研究所肿瘤内科血液学研究员James Kochenderfer 加入Rosenberg的实验室，一起研究用CD19 CAR-T治疗淋巴瘤患者。他们构建了两个CAR结构，包含CD19抗体链和CD28共刺激分子。这样的CAR-T细胞在体外能很好地识别表达CD19的肿瘤细胞。在事先进行了淋巴耗竭处理的小鼠淋巴瘤模型中，输注抗CD19 CAR-T细胞可以根除肿瘤。

2009年5月，Rosenberg用抗CD19 CAR-T细胞治疗第一名患者，一位48岁的男性淋巴瘤患者。这名患者接受过四种不同的治疗方案，还参加过包括CTLA-4抑制剂在内的几个临床试验，效果都不好。他的淋巴结、纵膈和腹部有广泛的肿块。经过两个周期的CD19 CAR-T细胞治疗后，肿瘤完全消退，至今已超过10年。

研究团队2010年发表的研究报告显示：前 7名接受治疗的患者中，有 6 名有客观反应，包括5名完全反应。研究团队继续治疗了大量患者，证实CD19 CAR-T细胞疗法能够介导晚期弥漫性大B细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病的消退。

至此，CAR-T细胞疗法开始引起医药公司的兴趣。已经拥有Eshhar专利权的Kite Pharma公司与Rosenberg签署了合作研究与开发协议，准备把这一技术成果转化为商业成品，开发CAR生产系统。

然而，首先让CAR-T细胞成为商品，并获得FDA批准上市的，却是另外一位科学家——June H Carl和他背后的医药公司。