主要组织相容性复合体MHC
主要组织相容性复合体
主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC） 是一组编码动物主要组织相容性抗原的基因群的统称。人类的MHC被称为HLA（human leukocyte antigen，HLA）， 即人白细胞抗原;小鼠MHC则被称为H-2。HLA位于人的6号染色体短臂上，H-2位于小鼠的17号染色体上。
MHC可以分为经典MHC与非经典MHC两类，经典MHC包括MHC I、MHC II、MHC III基因，分别编码MHC I分子、MHC II分子、MHC III分子。
目录
发现史
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主要组织相容性基因复合体最早在近交系小鼠（inbred mice strains）中发现，克拉伦斯·库克·利特尔在做肿瘤组织移植实验时发现不同小鼠个体间会有排异反应。乔治·斯内尔将移植时引起排异的抗原命名为组织相容性抗原，并指出了H-2复合体就是小鼠的主要组织相容性复合体，这是最早发现的MHC基因座。因其贡献，斯内尔获得了1980年的诺贝尔生理学或医学奖。
分类
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根据基因的位置和功能，主要组织相容性复合体分为三类，分别为MHC class I,MHC class II,MHC class III.
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MHC class I（MHC I）：位于一般细胞表面上，可以提供一般细胞内的一些状况，比如该细胞遭受病毒感染，则将病毒外膜碎片之氨基酸链（peptide）透过MHC提示在细胞外侧，可以供杀手CD8+ T细胞等辨识，以进行扑杀。
MHC class Ⅱ（MHC Ⅱ）：大多位于抗原提呈细胞（APC)上，如巨噬细胞等。这类提供则是细胞外部的情况，像是组织中有细菌侵入，则巨噬细胞进行吞食后，把细菌碎片利用MHC提示给辅助T细胞，启动免疫反应。
MHC class Ⅲ (MHC Ⅲ) ：主要编码补体成分，肿瘤坏死因子（TNF），热休克蛋白70（HSP70)和21羟化酶基因（CYP21A和CYP21B)。
生理意义
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1、MHC抗原最初是作为移植抗原而被发现的，是引起移植排斥的主要抗原系统。这种抗原不合，即可引起受体的免疫应答，排斥移植的供体组织。70年代后证明MHC分子还具有重要的免疫生理功能。
MHC分子在免疫应答过程中参与抗原识别。70年代R.M.津克纳泽尔等在小鼠实验中发现杀伤 T细胞在杀伤感染病毒的靶细胞时，只能杀伤同系感染靶细胞，而对不同系的感染靶细胞则无杀伤作用，称这种现象为遗传限制性。随后证明杀伤T细胞与靶细胞的MHC必需一致才有杀伤作用，因此又称此现象为MHC限制性。
2、人们还发现外周血B细胞和单核细胞等非T细胞在体外能诱导某些自身反应性T细胞发生增殖反应，称这种现象为自身混合淋巴细胞反应(AMLR)，并证明这是由非T细胞上MHCⅡ类抗原引起的。这种自身反应性T细胞在体内可能具有增强或抑制免疫功能的作用，借以维持机体的免疫稳定性，因此MHC分子也参与免疫调节作用。
3、研究证明，MHC分子对T细胞在胸腺内的分化成熟过程也起重要作用。体外研究发现:去除胸腺中MHCⅡ类抗原阳性的基质细胞，则T4T细胞的发育受阻，在胸腺培养细胞中加入抗MHCⅡ类抗原的单克隆抗体，也能阻止T4 T细胞的发育。目前认为MHC分子在T细胞自身耐受的形成和T细胞库的产生中都起着重要作用。
4、现已证明，MHC不仅控制着同种移植排斥反应，更重要的是与机体免疫应答、免疫调节及某些病理状态的产生均密切相关。因此，MHC的完整概念是指脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁基因群。
MHC基因
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小鼠H-2复合体结构示意图
小鼠H-2复合体结构示意图
关于MHC的发现、基因组成和功能的了解，多基于小鼠实验。因此，从20世纪30年代起已确定小鼠的MHC位于第17号染色体上，称为H2复合体。H2复合体由K区、I区、S区和D区组成，其中I区又分为IA和IE两个亚区，其基因编码产物称为I区相关抗原（Iregionassociatedantigen; IaantigenI）。
HLA复合体基因简图
HLA复合体基因简图
1958年Dausset等发现，多次接受输血的患者、多产妇和用同种白细胞免疫的志愿者血清中，存在不同特异性的白细胞抗体，用这些抗体鉴定出许多不同特异性的白细胞抗原，称为人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）。通过家系和人群遗传分析发现，人类MHC位于第6号染色体上，称为HLA复合体。
各种脊椎动物都有自己的MHC，除了人的HLA和小鼠的H2外，恒河猴、黑猩猩、狗、兔、豚鼠、大鼠和鸡的MHC分别称为RhLA、ChLA、DLA、RLA、GpLA、AgBⅠ（H-1Ⅰ）和B。
1980年诺贝尔生理学或医学奖颁给了巴努·贝纳塞拉夫（Baruj Benacerraf）、 吉罗格·D·斯奈尔（George D.Snell）和让·多塞（Jean Dausset，三人的研究为移植免疫学的确立奠定了基础。贝纳塞拉夫是美国医学家和免疫学家, 在研究器官移植排斥现象时, 发现了MHC（主要组织相容性复合体）中的免疫应答基因（Ir）, 指出免疫现象由此基因所控制, 将免疫学在遗传学的基础上推向了高潮。
斯奈尔是美国免疫学家, 他通过对小鼠的组织移植实验提出: 不同个体间组织的可移植性是由细胞表面的特定抗原决定的, 即组织相容性抗原（也称H抗原）, 由H基因控制。这种基因存在于某一染色体的有限区域, 这一区域被称为主要组织相容性复合体（MHC）。多塞是法国免疫学家, 他发现了人类白细胞抗原（HLA）和决定这些抗原的基因HLA基因, 即相当于小鼠的H基因; 还证实人类和其他许多动物都具有MHC。 [1]
MHC基因结构特点
（1）多基因性：基因复合体由多个紧密相邻的基因座位组成，其编码产物具有相同或相似的功能。
例如：小鼠H-2：17号染色体：6号染色体短臂（6P21.31），全长3600-4000kb，224个基因座位（128个功
能基因，96个假基因）。
（2）多态性：群体中在同一个HLA基因座位上存在两个或两个以上等位基因。
MHC的多态性的意义：
1 .扩大种群对抗原肽的提呈范围，有利于维持种群的生存与延续。
（HLA产物的多态性主要表现在抗原结合槽的氨基酸残基在组成和序列上不同）
2 .不利于器官移植中供体的选择。 [2]
HLA研究
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HLA复合体位于第6号染色体短臂上大约4000kb范围内，由一群密切连锁的基因组成。HLA复合体是迄今已知的人体最复杂的基因体系。从着丝点一侧起依次为Ⅱ类基因、Ⅲ类基因和Ⅰ类基因区域所在。
HLAⅠ类、Ⅱ类分子结构示意图
HLAⅠ类、Ⅱ类分子结构示意图
Ⅰ类基因区包括HLA-A、B、C位点的等位基因，编码HLA-A抗原、B抗原和C抗原等经典的Ⅰ类抗原（分子）。近年来相继发现大量与Ⅰ类基因结构相似的基因，已被正式命名的有HLA-E、F、G、H、J、K、L。其中HLA-E、F、G基因可编码非多态性的Ⅰ类样抗原（或非经典Ⅰ类抗原），但它们的确切功能尚未清楚。HLA-H、J、K、L则属于假基因。Ⅱ类基因区十分复杂，主要包括HLA-DP、DQ、DR三个亚区和新近确定的DN、DO、DM等3个亚区。该区的基因是以它们所编码的肽链（α、β）直接命名，如DRA、DRB1、DRB2等。已知该区至少存在7个编码α链和16个编码β链的基因，其中有的基因有表达功能，有的功能不明，有的属于假基因。
现在证明，在Ⅱ类基因区内存在与内源性抗原处理和递呈相关的基因，即LMP和TAP。LMP又称蛋白酶体相关基因（proteasome-related gene），由LMP2和LMP7两个基因组成，其编码产物LMP(low molecular mass polypeptide or large multifunctional protease）与内源性抗原的处理有关。TAP为多肽转运体基因，包括TAP1和TAP2两个基因，其编码产物TAP(transporter of antigenic peptides）与抗原肽的转运有关。HLA复合体Ⅰ类和Ⅱ类区基因名称见表5.1。
Ⅲ类基因区内已定位的至少有36个基因，其中与免疫系统有关的基因有C4B、C4A、C2、Bf、肿瘤坏死因子（TNFA、TNFB）和热休克蛋白70(HSP70），分别编码C4、C2、B因子、TNF-α、TNF-β和HSP70分子。在C4B两侧，还有与免疫系统无明显关系的CYP21B和CYP21A两个基因，编码21-羟化酶。大多数Ⅲ类基因产物合成后分泌到体液中去。具体内容见有关章节。HSP70主要在胞浆内，与其他蛋白质肽链的折叠、转位有关，亦可见于MΦ细胞和B细胞的内体（endosome）和膜表面，其作用为阻止内体中抗原的降解，并使之与Ⅱ类分子联合。 [3-4]
基因名称
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HLA复合体Ⅰ类和Ⅱ类基因区内的基因名称
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I类基因区
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Ⅱ类基因区
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HLA-A
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HLA-DRA
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HLA-DQA1
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HLA-DRB
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HLA-B
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HLA-DRB1
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HLA-DQB1
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HLA-DRB
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HLA-C
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HLA-DRB2
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HLA-DQA2
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HLA-DRB
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HLA-E
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HLA-DRB3
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HLA-DQB2
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HLA-DRB
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HLA-F
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HLA-DRB4
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HLA-DQB3
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HLA-G
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HLA-DRB5
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TAP1
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HLA-H
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HLA-DRB6
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HLA-DPA1
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TAP2
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HLA-J
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HLA-DRB7
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HLA-DPB1
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LMP2
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HLA-K
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HLA-DRB8
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HLA-DPA2
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LMP7
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HLA-L
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HLA-DRB9
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HLA-DPB2
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相关疾病
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研究发现许多疾病与某些HLA等位基因或HLA单倍型确实呈现明显的相关性。与HLA抗原相关的疾病有几个应当注意的特点：病因和病理生理机理未明，以遗传模式分布但为弱的外显率；与免疫异常相关；对生殖影响很少或没有影响。
可用群体和家系研究来证实 HLA复合体内标记基因与各种疾病状态的相关性。因为群体研究易于进行，所以有关资料多来源于这种研究。具体疾病与某些具体HLA抗原的相关性通过计算优势比(OR)来定量，优势比可表述为具有疾病相关 HLA抗原的个体与缺乏这种抗原的个体相比发生该种疾病的风险比率。OR越高，在病人群体中该抗原的频率越高。以具有 HLA-B27的强直性脊椎炎病人为例。美国患该病的高加索人种90%具有HLA-B27，美国高加索人种对照者的具有率接近9%。OR=(90×91)÷(10×9)=91。因此，HLA-B27阳性个体发生该病的风险性是 HLA-B27阴性个体的91倍。因为不同种族之间某种抗原的频率通常有明显的不同。所以有必要在同种族中比较病人和对照者。例如，HLA-B27见于48%的患强直性脊椎炎的美国黑人，只见于 2%美国黑人对照者，则OR=45。
已经发现很多疾病与某种抗原相关。 HLA与疾病的相关性可分为统计学上较为肯定的相关性、可能相关性及潜在相关性几组。具肯定相关性的有：强直性脊椎炎（抗原为B27）、赖特尔氏综合征(B27)、急性前葡萄膜炎(B27)、青少年风湿性关节炎(B27)、乳糜泻(B8)、突眼性甲状腺肿(B8，DW3)、重症肌无力(B8，DR3)、疱疹性皮炎(B8)、慢性活动性肝炎(BW6，DR8)、青少年糖尿病(B8，DR3)、多发性硬化(B7，DR2)。具可能相关性的有：系统性红斑狼疮(DR3)、天疱疮(B13)、自身溶血性贫血(A3)、脊髓灰质炎(A3，B7)、贝赫切特氏病(B5)。具有潜在相关性的有:急性淋巴细胞白血病(A2，B12)、慢性肾小球肾炎(A2)、麻风(B14)、霍奇金氏病(A1，B8)。 [5]
