2018-09-24 wes文献阅读4

Title：胃癌患者调节DNA重组修复的PALB2，BRCA1和RAD51C基因的种系突变

Journal: Gastroenterology
IF:20.773
Article history: accepted 2017 April
摘要：
10%胃癌有家族遗传倾向，目前只发现
CDH1与胃癌风险相关，为了鉴别与胃癌风险相关的基因，我们收集28个患者，遗传性弥漫性胃癌但不伴有CDH1突变，进行全外显子测序分析。
结论：同源重组的缺陷增加了胃癌的风险。

单词：

• mediates 介导
• LOH loss of heterozygosity杂合性缺失
• genetic basis 遗传基础
• hereditary diffuse gastric cancer (HDGC)
• 同源重组（英语：Homologous recombination）是遗传重组的一种类型，指两股具有相似序列的DNA的重新排列，使遗传物质发生交换。真核生物体内的同源重组过程中发生于减数分裂时期，是染色体互换所造成的结果。除此之外，同源重组也能使遭受损害的染色体得以利用与自身相似，且未受伤害的另一条染色体，来进行DNA修复作用。

My comment：这篇文章只有结论没有讨论，针对遗传胃癌的人群进行WES测序，发现了3个突变基因，并且分析者3个基因导致了HR，而且HR导致了胃癌的发生，重要的是在遗传的群体中验证了，虽然样本量比较小，但是针对3个基因的靶向测序样本量比较大，并且证实了这三个基因的突变导致的HR促进胃癌发生是遗传相关而和环境引起的胃癌关系不大，我想主要是一系列推理在临床证实了所以只做了wes影响因子也比较高。

Text：

Up to 10% of cases show familial clustering, suggesting a genetic basis
目的：找到新的胃癌相关基因
方法：WES-候选基因靶向分析-人群：independent HDGC and non-HDGC cases
WES发现3个候选突变

• nonsense (p.Arg414Ter)
• splice site (c.3201+1G>T) PALB2 mutations
• nonsense RAD51C (p.Arg237Ter) mutation
  PALB2 and RAD51C 都是重要的homologous recombination同源重组基因, a major DNA repair pathway。
  作者收集28例患者的血样做外显子测序，然后对候选基因进一步分析，在333 independent HDGC and non-HDGC 病例中，发现11个病例存在 PALB2, BRCA1, or RAD51C genes, 突变，而这些基因参与了基因的同源重组。
  这种突变在HDGC人群的发生率为6.5%，在散发性胃癌发生率为2.8%，这类患者的肿瘤发生与同源重组缺陷相关。
  结论：同源重组缺陷增加了胃癌的患病风险。
  对PALB2 and RAD51C基因做靶向测序，这两个基因和BRCA1/2 and CDH1有相互作用。
  残基Pro918属于PALB2 WD40结构域，其介导与BRCA2，RAD51和RAD51C的相互作用，而Lys628-Cys630位于MRG15的结合结构域，MRG15是转录调节因子，其PALB2相互作用是同源定向DNA双链断裂修复指示所必需的。这两种新突变的潜在致病性。
  也就是说：PALB2 突变的残基本来是介导BRCA2，RAD51和RAD51C相互作用的，而MRG15结合域突变，导致不能与PALB2相互作用，MRG15与PALB2相互作用是DNA双链断裂修复所必须的，这样就不能修复了。
  临床病例发现有这些突变的患者大多数不吸烟也没有幽门螺杆菌感染，说明，吸烟和幽门螺杆菌感染引起的胃癌和这几个基因的突变关系不大。
  为了进一步验证，找到杂合性缺失的样本