Brain:结构连接预测脑深部电刺激治疗Tourette综合症的
深部脑刺激可能是一种有效的疗法，以治疗严重的难治性抽动秽语综合征的选择病例；然而，患者的反应是多变的，并且没有可靠的方法来预测临床结果。这项回顾性研究的目的是确定与抽搐和共病强迫行为改善相关的刺激依赖的结构网络，比较不同手术目标之间的网络，并确定连接是否可以用于预测临床结果。多部位患者队列(n = 66)苍白球内肌(n = 34)或丘脑中央内侧部(n = 32) 双侧植入的激活组织体积被用于生成概率性纤维束追踪以形成规范的结构连接体。纤维束追踪图用于识别与抽搐或共患强迫行为改善相关的网络，并预测整个队列的临床结果。然后，相关网络被用来生成“反向”示踪图，以划分所有患者的刺激总量，以确定需要瞄准或避免的局部区域。结果表明，苍白球内区与边缘网络、联想网络、尾状核、丘脑和小脑的连通性与抽动症状的改善呈正相关；该模型预测了临床改善评分，并且对交叉验证是稳健的。与后腹侧苍白球相比，内侧前苍白球附近区域与正相关网络的连通性更高，与该图谱重叠的组织激活体积与抽搐改善显著相关。丘脑中央内侧，与感觉运动网络、顶叶-颞-枕神经网络、壳核和小脑的连接与抽搐改善呈正相关；该模型预测了临床改善评分，并且对交叉验证具有鲁棒性。丘脑前部/外侧中央内侧区域与正相关网络的连通性更高，但与该图谱重叠的组织激活量并不能预测改善。对于强迫性行为，两个目标都显示与前额叶皮层、眶额皮层和扣带皮层的连接与改善呈正相关；然而，只有中丘脑地图预测了整个队列的临床结果，但该模型对交叉验证并不稳健。总的来说，结果表明，刺激部位的结构连接可能对调节症状的改善很重要，而且参与抽搐改善的网络可能因手术靶点的不同而不同。这些网络为潜在的机制提供了重要的见解，并可用于指导导联的放置和刺激参数的选择，以及细化神经调节治疗难治性抽动秽语综合征的靶点。
1. 简介
抽动秽语（Tourette）综合征是一种以运动和声音抽搐为特征的神经发育障碍。抽动秽语综合征通常与共病行为和精神障碍有关，包括注意缺陷障碍和强迫行为(OCB)。Tourette综合征的潜在病理生理学通常被认为与皮质-纹状体-丘脑-皮质(CSTC)网络功能障碍有关。运动和精神症状的复杂相互作用以及来自神经影像学研究的证据表明，Tourette综合征病理生理学涉及CSTC网络，该网络跨越许多不同的功能，包括感觉运动网络(初级运动皮层、初级感觉皮层、运动前区和辅助运动区)，边缘网络(扣带皮层和眶额皮层)，联想网络(前额皮层)，顶叶-颞-枕网络，以及基底神经节，丘脑和小脑。尽管越来越多的人了解Tourette综合症相关的网络损伤，但为了改善Tourette综合症及其合并症，哪些特定的网络应该被调节仍是未知的。
深部脑刺激(DBS)已被证明可以减轻某些难治Tourette患者的症状。自1999年第一例病例报告以来，已有超过270名抽动秽语综合征患者植入DBS，抽动症状平均改善40%，生活质量整体改善。基于CSTC功能障碍模型，Tourette综合征DBS最常见的靶区是丘脑中央内侧区和苍白球内区(GPi)。大多数研究都是开放标签试验，但一些小队列随机对照试验(rct)报道，与虚假试验相比，活性DBS治疗期间抽搐显著减少，这表明DBS可能是一种可行的治疗方法，对选择性的抽动秽语综合征患者具有积极的长期疗效。其他rct报告抽搐没有显著减少，这可能是由于随访时间不足。尽管DBS显示出作为一种治疗Tourette综合症的前景，但结果在不同患者之间存在很大差异，而且治疗反应的可靠预测因素尚未确定。最近，我们对一大批患者的多地点研究发现，相对于结构神经解剖学的刺激位置并不能完全解释DBS治疗抽动秽语综合征结果的变异性。因此，仍然需要一个可靠的临床结果预测因子来提高对DBS治疗反应是如何介导的理解。
DBS对抽动秽语综合征的治疗效果可能来自于刺激如何调节局部大脑区域和连接刺激部位的分布式网络的复杂组合。然而，少数调查网络水平影响的研究仅限于小规模的人群。最近一项对5名受试者的研究报告，丘脑中央内侧刺激部位与右侧额中回、左侧额上沟区域和左侧扣带回区域的结构连接与抽搐改善相关。此外，刺激丘脑中央内侧或后腹侧GPi似乎会影响分布的皮层和皮层下区域，额纹状体、边缘和运动网络的特定成分与抽搐改善相关。这些研究的初步证据表明，刺激部位的连通性可能与DBS治疗抽动秽语综合征的临床结果有关;然而，尚未确定这些网络的连接是否对大队列患者的预后具有预测性。此外，目前还不清楚是否有共同的治疗网络介导了抽搐或手术靶区共病的改善。因此，目前还不清楚哪些网络与临床改善可靠相关，以及未来的研究如何利用这些网络更有效地靶向治疗。为了改善抽动秽语综合征的侵入性和非侵入性神经调节疗法，识别调节治疗效果的神经网络是非常必要的，因为它们可以指导新的大脑靶点的开发或已建立靶点的细化。
本研究扩展了国际抽动秽语综合征DBS登记处和数据库之前的研究，整合了规范的连接体数据，基于刺激部位的结构连通性生成预测模型。研究的目的是识别脑深部电刺激(DBS)后与抽搐和OCB改善相关的结构网络，比较两个靶点之间的这些网络，并确定连接性是否可用于预测临床结果。此外，我们的目标是利用这些结构性网络将所有患者的刺激总量分割成正相关网络与负相关网络连接的区域，以便将分布式连接图调整为可用于指导治疗的局部图。我们假设DBS的有益作用与CSTC网络中特定区域的连通性有关，而患者特异性刺激部位的连通性可用于预测结果。我们进一步假设DBS的目标区域可以被分割成目标区域和回避区域，这是基于网络的连通性来改善抽搐和OCB行为。本研究结果可用于指导靶向和刺激规划，以更好地改善接受DBS治疗的抽动秽语综合征患者的抽动和共病。
2. 方法简述
2.1队列
回顾性数据收集自双侧丘脑中央内侧或GPi植入的患者，这些患者被纳入与国际神经调节注册中心合作的国际抽动秽语综合征DBS数据库和注册中心。队列是我们之前发表的分析中纳入的患者的一个子集。我们注意到，GPi队列没有被预期的靶区细分(前内侧与后腹侧)，因为我们之前的研究表明，许多刺激量跨越了GPi的多个亚区。数据集包括术前和术后成像(MRI、CT)、基线临床评分、最新随访时的临床评分和最新随访时的刺激设置。临床评定量表包括耶鲁全球抽搐严重程度量表(YGTSS)和耶鲁-布朗强迫症量表(Y-BOCS)。基线和随访评分用于计算DBS手术前症状改善的百分比。
2.2 图像预处理
之前详细描述了每个患者的图像预处理细节。总之，使用SCIRun软件手动定位每位患者术后的MRI或CT双侧DBS导联。使用3D切片软件中的自动刚性配准，将每个患者的术后MRI或CT与术前MRI进行对齐。使用ant软件实现的非线性配准，将每个患者的术前去颅骨MRI与蒙特利尔神经研究所(MNI)非线性非对称图谱进行比对。因此，我们获得了每个患者的先导位置到MNI图谱空间的转换信息，以方便在患者之间进行比较。
2.3 被激活组织体积估计
组织激活体积(VTA)是DBS对电极周围组织影响的估计。使用最新随访时间点的刺激参数估计每个患者的双侧VTA。如前所述，二阶导数的Hessian矩阵可用于基于计算轴突模型建立的二阶导数阈值来近似神经激活。使用Hessian矩阵来估计刺激效果的优点是，它考虑了所有可能的纤维方向，这适合于该分析，因为我们是基于纤维路径映射连接。在亚网格上的每个点计算Hessian矩阵，并通过Hessian矩阵的特征值分解计算出代表轴索激活的最易兴奋方向的主特征向量。。通过对最大特征值进行阈值化生成VTA，并利用每个患者从其在原生成像空间的先导位置到MNI图谱空间的转换集扭曲VTA，并用作纤维追踪的种子区域。
2.4 规范结构连接
2.4.1弥散加权数据
在人类连接体项目(HCP)青年成人数据集中，使用弥散加权成像(DWI)为每个VTA创建了一个规范的纤维束概率图。健康受试者队列随机选择，包括22名女性和18名男性受试者，属于一个年龄组。使用HCP最小预处理管道对图像进行预处理，包括对MNI图谱的配准和DWI畸变校正方法。作为HCP预处理管道的一部分，FMRIB扩散工具箱的BEDPOSTX算法在FSL中使用三纤维模型来估计每个体素中多个纤维方向的概率分布。
2.4.2被激活组织体积的正向概率性纤维连接
我们用于生成预测模型的方法概述如图1所示。使用FSL中的probtrackx2算法，将每个VTA作为种子来生成每个HCP受试者的概率纤维图。在MNI空间中为每个用于做种子的VTA创建了一个具有1 mm³体素的二进制体积。总的来说，我们为每个VTA生成了40个区域概率图(每个HCP受试者生成一个区域概率图)，这些图在所有HCP受试者中平均，从而为每个VTA生成一个平均区域概率图。为了考虑VTA体积的差异，纤维束概率图被符合纳入标准的生成纤维总数归一化。为了为每个患者创建合并的双侧纤维束概率图，我们将左、右平均纤维束概率图相加(图1A)。
图1 方法总览 (A)每个患者(n =66)的双侧vta被用来生成平均40个HCP受试者的概率纤维束造影图。(B)进行体素回归以识别与结果得分正相关或负相关的体素。这些相关图被用来预测临床结果评分。(C)来自B的地图被分割成前25%的相关区域。(D) C的正相关区域和负相关区域被用来生成反向概率追踪图，将所有患者的刺激总量划分为正相关网络连接的区域和负相关网络连接的区域。
2.5 统计和预测模型
2.5.1 临床结果统计分析
在我们之前的分析中，对该队列的长期临床结果进行了详细的统计分析，包括对目标和临床协变量的分析。在本研究中，使用描述性统计方法对队列特征进行了总结，包括手术时的年龄、性别、基线和随访临床评分量表评分、改善分数百分比以及最终随访时间点的手术后平均时间。
2.5.2 体素回归和交叉验证
为了确定与临床改善相关的网络，我们对患者的纤维概率图及其相关的改善分数进行了体素水平的线性回归(图1B)。
2.5.3 反向概率示踪分割受刺激区域
体素回归分析的目的是确定连接VTA的哪些网络与症状改善相关。然而，这个分布式网络的地图并没有提供关于哪些局部区域显示特定的连接配置的信息。我们进行了一项分析，以确定患者的总刺激体积中哪些区域可能导致与预后呈正相关或负相关的网络调制。
3. 结果
3.1与抽搐改善相关的结构网络
图2显示了植入GPi或丘脑中部的患者中，刺激依赖的结构连通性与YGTSS总分改善百分比相关的体素回归相关系数图。在GPi植入患者中(n = 34)(图2A)，预测的改善百分比分数与临床改善百分比分数显著相关，leave-one-out交叉验证显著预测了left-out患者的临床结局评分。这些地图显示抽动的改善百分比与与边缘和联想网络有关的区域的结构连通性呈正相关，包括扣带皮层、前前额叶皮层、背内侧和背外侧前额叶皮层以及眶额叶皮层。小脑、尾状核和丘脑各区域的连通性也与抽搐改善呈正相关。相反，与感觉运动网络的连接呈负相关，如初级运动皮层、初级感觉皮层、辅助运动区域、顶叶-颞枕区和壳核。响应者和非响应者的连接曲线示例如图3A和B所示，这表明前额叶皮层区域的高连接和感觉运动区域的低连接的重要性。
图2 与抽搐的改善相关刺激依赖的结构网络连接
图3 在GPi(上一行)或丘脑中央内侧(下一行)植入个体患者的抽搐改善预测的例子
3.2与强迫性行为的改善相关结构网络
图4显示了植入GPi (n = 24)或丘脑中部(n = 16)的患者中，与Y-BOCS总评分改善百分比相关的刺激依赖结构连通性体素回归相关系数图。GPi植入患者的相关图(图4A)和丘脑中部植入患者的相关图(图4B)显示了类似的趋势:与边缘网络和联想网络相关区域的连通性与OCB的改善呈正相关，包括前前额叶皮层、眶额叶皮层、背内侧前额叶皮层和背外侧前额叶皮层。负相关网络包括感觉运动网络和顶颞枕网络。然而，对于GPi，该模型并没有显著预测OCB的改善。此外，移除植入GPi的异常患者，他们经历了200%的OCB症状恶化，导致了与图4A相似的连通性图，模型仍然没有显著预测OCB的改善。虽然在丘脑中央内侧植入患者的模型中可以显著预测改善评分，但leave-one-out交叉验证的预测评分与临床改善评分无显著相关性.
图4与OCB的改善相关刺激依赖的结构网络连接
3.3 整个刺激体积的基于连接的分割
3.3.1 与抽搐症状改善相关的基于网络的分区
在GPi植入患者的总刺激体积内，与YGTSS总评分改善呈正相关与负相关的网络平均连度比值图如图5所示。与正相关网络连接程度较高的区域位于苍白球前部和内囊前肢(图5A)。与负相关网络连接程度较高的区域位于苍白球后部和腹侧、内囊后肢和腹侧至苍白球。在每个病人VTA所有体素的平均比率值与YGTSS总分在左半球和右半球 (图5)改善百分比显著相关。
图5 根据与抽搐改善相关的网络连接，将患者的总刺激量划分为不同区域
4. 讨论
结果表明，抽搐的改善与刺激依赖于特定结构网络的连接有关，网络连接预测了抽搐改善的程度，并通过leave-one-out交叉验证进行了验证。不同的治疗网络与两种DBS靶点的抽搐改善相关:GPi主要涉及边缘和联想网络，而丘脑中央内侧主要涉及感觉运动和顶叶-颞-枕神经网络。本研究的第二个目标是利用这些网络来识别可以瞄准或避免的局部刺激区域，以改善抽搐，这些地图显示了GPi前部和外侧/内侧中央丘脑周围的特定区域，这些区域与正相关网络具有高度连接。结果还表明，OCB的改善可能与特定前额叶、眶额叶和扣带回网络的结构连接有关。总的来说，结果表明症状的改善可能依赖于先前在Tourette综合症和共病OCB中涉及的靶点特异性治疗网络的调节。这些网络的连接可用于指导未来Tourette综合征患者DBS的靶向和刺激参数的选择。
5. 结论
刺激依赖的结构连接预测了GPi或丘脑中心的DBS后抽搐的改善，这两个目标的网络显示了相反的模式。对于GPi DBS，大脑边缘和联想网络的连接与抽搐改善呈正相关。通过调节治疗性边缘网络和关联网络，刺激前GPi可能比后GPi产生更好的抽搐改善，而后GPi则显示出与负相关网络更高的连通性。对于丘脑中央内侧DBS，与感觉运动和顶叶-颞-枕神经网络的连接与抽搐改善呈正相关，相对于CMn-pf复合以及ventro-oralis internus，外侧CMn区域和外侧腹侧区域与这些治疗网络的连接程度更高。对于OCB行为，连接性映射对leave-one-out交叉验证不鲁棒;然而，在两个靶点的治疗网络中有相似的趋势，这表明与前额叶、眶额叶和扣带皮层的连接与OCB的改善呈正相关。总之，本研究中确定的结构网络可以用来细化目前针对Tourette症的神经调节靶点，也可以用来提出新的靶点，这些靶点具有独特的位置来调节这些治疗网络，以改善严重的、难治性Tourette症患者的抽搐和共病。
