科研动态｜NEJM：鱼油EPA衍生物二十碳五烯酸乙酯治疗可降低高

原创： ICNYSN  营养青年会 

VOICE OF NUTRITION

科研动态·Vol. 20

引言

在具有心血管危险因素的患者中，尽管接受二级或一级预防治疗，心血管事件的发生率仍然很高[1-3]。即使是接受他汀类药物治疗的患者，也仍然有相当高的心血管疾病残余风险。流行病学研究与孟德尔随机化研究表明，甘油三酯水平可作为增加心脏缺血事件风险的独立标志物[4-8]。在之前的研究中，一些降低甘油三酯水平的药物，如烟酸缓释剂、贝特类药物和n-3脂肪酸并未降低正接受他汀类药物治疗的患者心血管事件发生的概率[9,10]。而日本一项干预研究发现[11]，接受二十碳五烯酸（EPA）加他汀类药物治疗的患者发生重大冠状动脉事件的风险显著低于仅接受他汀类药物治疗的患者。二十碳五烯酸乙酯(Icosapent Ethyl)是一种高度纯化且稳定的EPA乙酯，已被证明可降低甘油三酯水平，并可用作甘油三酯水平500 mg /dl以上的成年患者膳食的辅助物。此外，二十碳五烯酸乙酯可能具有抗炎，抗氧化，稳定斑块和膜等特性[12,13]。基于以上证据，本研究作出假设：接受二十碳五烯酸乙酯治疗的高甘油三酯血症患者的心血管事件风险将低于安慰剂组。

【最新发现】

2018年11月10日，来自Brigham妇女医院心血管中心与哈佛医学院的Deepak L. Bhatt教授等人在国际顶尖医学杂志《The New England Journal of Medicine》上发表了一篇关于二十碳五烯酸乙酯治疗降低高甘油三酯血症患者心血管疾病风险的最新研究[14]。研究发现，在他汀类药物治疗下甘油三酯水平仍然较高的患者中，每日服用2g二十碳五烯酸乙酯两次的患者心脏缺血事件发生的风险，包括心血管疾病引起的死亡风险要显著低于服用安慰剂者。

【研究设计】

REDUCE-IT (Reduction of Cardiovascular Events with Icosapent Ethyl–Intervention Trial)是一项多中心的随机双盲安慰剂对照干预试验。该研究纳入患有心血管疾病或糖尿病伴有其他危险因素、正在接受他汀类药物治疗且空腹甘油三酯水平为135-499mg/dL(1.52-5.63mmol/L)、低密度脂蛋白胆固醇水平为41-100 mg/dL(1.06-2.59mmol/L)的患者作为研究对象，共计19212例。随机分配8179例患者接受每日两次2g二十碳五烯酸乙酯（每日总剂量为 4g）或含矿物油的安慰剂（模拟二十碳五烯酸乙酯的颜色和稠度）。试验以主要心血管缺血事件（心血管疾病引起的死亡、非致命性心肌梗死、非致命性中风、冠状动脉再血管化或不稳定型心绞痛组成的复合结局）为主要结局。次要结局是心血管疾病引起的死亡、非致命性心肌梗死或非致命性中风的复合结局。中位随访时间为4.9年（最长达6.2年），旨在明确二十碳五烯酸乙酯干预对高甘油三酯血症患者心脏缺血事件发生风险的影响。

【研究结果】

入组的8179例患者经过4.9年（中位数）随访后，二十碳五烯酸乙酯干预组有17.2%的患者发生主要结局事件，而安慰剂组有22.0%的患者发生主要结局事件，发病风险存在显著差异（HR, 0.75; 95% CI, 0.68-0.83; P <0.001）。二级结局相应发生的比例为11.2%和14.8%（HR, 0.74; 95% CI, 0.65-0.83; P <0.001）。

与安慰剂组比较，二十碳五烯酸乙酯干预组心血管死亡率显著降低(4.3% vs.5.2%)（HR, 0.80%; 95% CI, 0.66-0.98; P =0.03）。

二十碳五烯酸乙酯干预组较安慰剂组有更大比例的患者因心房颤动或心房扑动而住院(3.1% vs.2.1%, P=0.004)。

二十碳五烯酸乙酯干预组中发生严重出血的患者有2.7%，安慰剂组则为2.1%（P=0.06）。

【研究意义】

该研究表明，在他汀类药物治疗下甘油三酯水平仍然较高的患者中，接受每日两次2g二十碳五烯酸乙酯治疗的患者心脏缺血事件发生的风险与心血管疾病引起的死亡风险都显著降低。

【本研究的局限性】

二十碳五烯酸乙酯的干预剂量单一，不能明确不同剂量的干预效果。

在干预时间上，该研究为4.9年（中位数），最长6.2年，仍缺乏更长时间的干预以及短期、中期与长期干预的疗效对比。

安慰剂中的矿物油是否影响某些患者对他汀类药物的吸收可能影响两组间的疗效差异。

参考文献

[1] Bhatt DL, Eagle KA, Ohman EM, et al. Comparative determinants of 4-year cardiovascular event rates in stable outpatients at risk of or with atherothrombosis.JAMA 2010;304:1350-7.

[2] Nambi V, Bhatt DL. Primary prevention of atherosclerosis: time to take a selfie? J Am Coll Cardiol 2017;70:2992-4.

[3] Vaduganathan M, Venkataramani AS, Bhatt DL. Moving toward global primordial prevention in cardiovascular disease: the heart of the matter. J Am Coll Cardiol 2015;66:1535-7

[4] Libby P. Triglycerides on the rise:should we swap seats on the seesaw? Eur Heart J 2015;36:774-6.

[5] Klempfner R, Erez A, Sagit BZ, et al. Elevated triglyceride level is independently associated with increased all-cause mortality in patients with established coronary heart disease: twenty-two-year follow-up of the Bezafibrate Infarction Prevention Study and Registry. Circ Cardiovasc Qual Outcomes 2016;9:100-8.

[6] Nichols GA, Philip S, Reynolds K, Granowitz CB, Fazio S. Increased cardiovascular risk in hypertriglyceridemic patients with statin-controlled LDL cholesterol. J Clin Endocrinol Metab 2018;103: 3019-27.

[7] Nichols GA, Philip S, Reynolds K, Granowitz CB, Fazio S. Increased residual cardiovascular risk in patients with diabetes and high versus normal triglycerides despite statin-controlled LDL cholesterol. Diabetes Obes Metab 2018 September 17 (Epub ahead of print).

[8] Toth PP, Granowitz C, Hull M, Liassou D, Anderson A, Philip S. High triglycerides are associated with increased cardiovascular events, medical costs, and resource use: a real-world administrative claims analysis of statin-treated patients with high residual cardiovascular risk. J Am Heart Assoc 2018;7(15):e008740.

[9] Ganda OP, Bhatt DL, Mason RP, Miller M, Boden WE. Unmet need for adjunctive dyslipidemia therapy in hypertriglyceridemia management. J Am Coll Cardiol 2018; 72: 330-43.

[10] The ASCEND Study Collaborative Group. Effects of n−3 fatty acid supplements in diabetes mellitus. N Engl J Med 2018; 379: 1540-50.

[11] Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomized open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007;369:1090-8.

[12] Nelson JR, Wani O, May HT, Budoff M. Potential benefits of eicosapentaenoic acid on atherosclerotic plaques. Vascul Pharmacol 2017;91:1-9

[13] Sherratt SCR, Mason RP. Eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid have distinct membrane locations and lipid interactions as determined by X-ray diffraction. Chem Phys Lipids 2018;212:73-9.

[14] Deepak L. Bhatt, Gabriel Steg, Michael Miller, et al. Cardiovascular Risk Reduction with Icosapent Ethyl for Hypertriglyceridemia. N Engl J Med.2018 November 10.  DOI: 10.1056/NEJMoa1812792.