NSCL-A 病理学检查原则

• 病理学评估

  • 非小细胞肺癌病理评估的目的取决于是什么样本：

    • 1.在疑似NSCLC的病例中，获取用于初始诊断的活检样本或细胞学样本；2.切除标本；3.在已经确诊NSCLC的情况下，获取用于分子学评估的样本

      • 获取用于初始诊断的小活检样本或细胞学样本，病理评估的主要目的是：a）使用WHO分类（2015）作出准确诊断；b）保存组织用于分子学检查，特别是晚期肿瘤患者。

      • 在低分化癌的小活检标本中，非小细胞肺癌或组织学亚型不明确的非小细胞肺癌等属于应尽可能少用，并且仅在通过形态学和/或特殊染色不能进行更加特异性的诊断时使用

      • “NSCLC倾向腺癌”或“NSCLC倾向鳞状细胞癌”等术语是可以接受的。“NSCC-NOS”应仅在免疫组化检测无法提供信息或模棱两可的病例中使用（参见“免疫组化”章节）。

      • 保存材料用于分子学检测至关重要。对于单纯组织学检查无法进行分类的病例，应该尽量减少组织块的再定向和免疫组化染色的数量（参见“免疫组化”章节）

  • 切除标本，病理评估的主要目的是：a)进行组织学分类；b)确定所有AJCC建议的分期参数，包括肿瘤大小、侵袭范围、手术切缘是否足够、以及是否存在淋巴结转移。

    • 应记录受累淋巴结站的数目，因为其具有预后意义（AJCC第八版）。原发肿瘤直接蔓延到相邻的淋巴结考虑视为淋巴结受累。

    • AJCC、国际抗癌联盟（UICC）和国际肺癌研究协会（IASLC）均推荐，为了准确分期，手术切除时应至少切除6个淋巴结，3个N1和3个N2站（即，每站有代表性的淋巴结）。所有的肺叶切除标本均应仔细解剖寻找受累的淋巴结

  • 已经确诊的病例，在靶向治疗进展后获取用于分子学检测的小活检组织或细胞学样本，病理评估的主要目的是：a）仅在疑似小细胞癌转化或是一种不同组织学类型时，才用最少的组织进行免疫组化检查来确认原来的病理类型；b）保存材料用于分子学分析。

• 福尔马林固定石蜡包埋（FFPE）的材料适于大多数分子学分析，但先前经过酸脱钙溶液处理的骨活检组织除外。非酸脱钙溶液处理的材料可能可以成功用于后续的分子学检测。目前许多分子病理学实验室也接受细胞学标本如细胞块、直接涂片或印片等。对于当前没有这样做的实验室，强烈鼓励采用这些非FFPE细胞病理学标本用于检测。

非小细胞肺癌的分类

• 非小细胞肺癌的类型：腺癌、鳞状细胞癌、腺鳞癌、大细胞癌和肉瘤样癌

  • 鳞状细胞癌：一种呈现角化和/或细胞间桥的恶性上皮性肿瘤，或一种表达鳞状细胞分化的免疫组化标记的形态学未分化的非小细胞癌。

  • 腺癌：

    • 对于小的（<3cm）切除病变，确定浸润的范围至关重要。

      • 原位腺癌（AIS；以前称为细支气管肺泡癌）：一种小的（≤3cm）贴壁生长的局限性结节，大多数为非黏液性，尽管也有黏液型。也可以同期发生多发原位腺癌（AIS）

      • 微浸润腺癌（MIA）：一种小的（≤3cm）孤立性腺癌，以贴壁模式为主且侵犯的最大径≤5mm。微浸润腺癌（MIA）通常是非黏液性，但也有罕见的黏液性。根据定义，微浸润腺癌（MIA）是孤立和分散的。

      • 浸润性腺癌：一种存在腺样分化、黏液分泌或肺细胞标记物表达的恶性上皮性肿瘤。肿瘤呈腺泡状、乳头状、微乳头状、贴壁或实性生长模式，表达黏蛋白或肺细胞标记物。在以5%–10%增长的综合组织学分型后，肿瘤应按它们的主要模式进行分类。浸润性腺癌成分应该至少出现在一个最大径>5mm的病灶中。

      • 浸润性腺癌变异型：浸润性黏液腺癌、胶样腺癌、胎儿型腺癌和肠型腺癌

  • 腺鳞癌：一种含有鳞状细胞癌和腺癌双成分的癌，每种成分至少占肿瘤的10%。确诊需要用切除术后的标本，尽管基于小活检组织、细胞学检查或切除活检所见可能提示该诊断。在一个鳞癌活检标本中存在任何腺癌成分均应该进行分子检测

  • 大细胞癌：缺乏小细胞癌、腺癌或鳞状细胞癌的细胞学、结构及组化特征的未分化非小细胞癌。诊断需要彻底切除的肿瘤标本，不能根据非切除术后的标本或细胞学标本做出诊断

  • 肉瘤样癌是一个总称，包括多形性癌、癌肉瘤、肺母细胞瘤。因此，在可能的情况下最好是使用这些具体的实体瘤术语，而不是总称

    • 多形性癌是一种低分化的非小细胞癌，至少含有10%的梭形细胞和/或巨细胞或肿瘤仅含有梭形细胞和巨细胞。梭形细胞癌几乎单纯由上皮梭形细胞组成，而巨细胞癌几乎全部由肿瘤巨细胞组成。

    • 癌肉瘤是一种由非小细胞癌和含异质性成分的肉瘤（如横纹肌肉瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤）混合组成的恶性肿瘤

    • 肺母细胞瘤是一种双向性肿瘤，包含胎儿型腺癌（通常是低级别）和原始间充质

免疫组织化学

• 强烈建议审慎地使用免疫组化以保留组织用于分子学检测，在小的样本中应特别注意。当腺癌或鳞状细胞癌为低分化时，作出具体诊断的形态学标准可能不明显或缺乏。在这种情况下，可能需要行免疫组化或粘蛋白染色以确定具体诊断

  • 在小样本中，一个肺腺癌标记（甲状腺转录因子-1[TTF1]、新天冬氨酸蛋白酶A[napsin A]）和一个鳞状细胞癌标记（p40、p63）组合的有限免疫标记，应该足以解决大多数的诊断问题。实际上，所有缺乏鳞状细胞形态学特征且同时表达p63和TTF-1的肿瘤，最好是分类为腺癌。一个简单的TTF1和p40组合可能足以分类大部分的NSCC-NOS病例

  • 在所有缺乏腺样分化或特定病因的低分化癌中，尤其是在不吸烟或年轻发病的患者中，对于考虑肺NUT癌者，应考虑行免疫组化检测睾丸核蛋白（NUT）表达

  • 应该使用免疫组化来鉴别原发性肺腺癌与鳞状细胞癌、大细胞癌、转移癌和原发胸膜间皮瘤（特别是胸膜标本）

  • 原发性肺腺癌

    • 对于肿瘤原发部位尚不明确的患者，建议行适当的免疫组化组合染色以评估肺转移癌

    • TTF-1是Nkx2基因家族中的一个包含同源结构域的核转录蛋白，在胚胎和成熟的肺组织及甲状腺上皮细胞中表达。TTF-1免疫标记阳性见于大多数(70%-90%)非粘液腺癌亚型的原发性肺腺癌中。肺转移性腺癌（除外转移性甲状腺癌，在这种病例中，甲状腺球蛋白和PAX8也是阳性）TTF-1几乎都是阴性的。已注意到在一些其它器官（女性生殖道、胰胆道）的肿瘤中，有一些罕见的TTF1阳性的病例，可能取决于所用的特定TTF1克隆，应强调临床和放射影像学特征相结合的重要性

    • Napsin A（表达于正常II型肺细胞以及近端和远端肾小管中的一种天冬氨酸蛋白酶）似乎在>80%的肺腺癌中表达，可能有助于辅助TTF-1

    • 对于先前小活检样本检查分类为组织学亚型不明确型（NOS）的非小细胞癌，TTF-1(或者用Napsin A替代)和p63(或者用P40替代)的组合可能有助于将诊断细分为腺癌或鳞状细胞癌

• 当有神经内分泌形态学（如斑点染色质图案、核型、周边栅栏状排列）证据时，应该使用免疫组化以确认神经内分泌分化：

  • 在形态学怀疑存在神经内分泌分化的病例中，使用神经细胞粘附分子（NCAM [CD56]）、嗜铬粒蛋白和突触素识别神经内分泌肿瘤

  • 一组标记是有用的，但如果在10%以上的肿瘤细胞中明显染色，则一个阳性标记物就足够了

• 鉴别恶性间皮瘤与肺腺癌

  • 可以根据组织学与临床印象、影像检查和免疫标记物组合之间的相关性对肺腺癌与恶性间皮瘤（上皮样型）作出鉴别诊断

  • 对于间皮瘤敏感且特异的免疫标记包括WT-1、钙结合蛋白、CK5/6和D2-40（在腺癌中通常呈阴性）

  • 对于腺癌敏感且特异的免疫标记包括pCEA、封闭蛋白4、甲状腺转录因子-1和新天冬氨酸蛋白酶A（在间皮瘤中呈阴性）