文/Dailei
2018诺贝尔生理或医学奖，肿瘤免疫治疗又上新台阶！

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2018年诺贝尔生理或医学奖得主为美国科学家James P. Allison和日本科学家Tasuku Honjo，获奖原因是for their discovery of cancer therapy by inhibitionn of negative immune regulation（发现免疫检查点抑制癌症疗法）。换句话说，人们发现了如何通过增强机体免疫力来治疗肿瘤。

那么肿瘤的免疫治疗究竟有哪些呢？接下来让我们挑重点来看一看！

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主动免疫治疗

简单来说就是“打疫苗”，你可以打整个肿瘤细胞，可以打肿瘤细胞的某个分子以及它的DNA。你肯定会有疑问，直接打肿瘤细胞，那这个人不就得肿瘤了吗？这个问题问得很好，科学家们也都想到了这个问题，所以我们打入体内的“疫苗”都经过基因修饰处理的。

通过基因修饰（MHC分子、协同刺激分子、CK/CKR、AM、肿瘤抗原），可以使癌细胞的致瘤性下降，免疫原性提高。也就是说，我们人为削弱癌细胞攻击力，并且给癌细胞打上更加显而易见的标识，让T细胞轻松识别肿瘤细胞。

肿瘤细胞转染B7基因增强其免疫原性

肿瘤细胞转染B7基因后，肿瘤细胞的的免疫原性增强。没有转染B7基因，肿瘤的大小持续增长直到老鼠死亡；转染B7基因后，CD8+T细胞的活性更强，肿瘤大小缓慢增加并且迅速下降。

其中，最经典的就是HPV疫苗，绝大多数的子宫颈癌都与HPV感染有关。目前最常用的HPV疫苗包括二价、四价和九价疫苗，“价”代表了疫苗可以预防的病毒种类。数字越高，说明可以预防的病毒越多。

目前已经上市的HPV疫苗均为预防性的疫苗，是利用病毒上的一种特别的蛋白外壳来引发免疫力，其本身是蛋白，而不是病毒，没有病毒的功能，故不会造成病毒感染。

被动免疫治疗

简单来说就是“肿瘤特异性抗体治疗”，我们直接把有用的抗体打进去，2018年的诺贝尔生理或医学奖就与此相关。

PD-1/PD-L1信号途径抑制肿瘤特异性T细胞

肿瘤细胞可是非常的精明，T细胞要来杀我，我绝不会坐以待毙。它通过表达PD-L1与T细胞表面的PD-1结合，从而导致T细胞被抑制发挥不了功能。日本科学家Tasuku Honjo于1992年发现T细胞抑制受体PD-1，从而获得今年的诺贝尔奖。

阻断PD-1/PD-L1信号途径释放肿瘤特异性T细胞活力

科学家就针对PD-1和PD-L1设计抗体，用抗体先把位置占据，阻断PD-1/PD-L1信号途径，让肿瘤细胞无法抑制T细胞活性，从而加强T细胞对肿瘤细胞的杀伤。

2014年以来，PD-1抗体和PD-L1抗体先后获得FDA的上市批准。截止当前，PD-1抗体已经获批在9种适应征中使用，几乎涉及了所有癌症种类。美国科学家James P. Allison则是发现CTLA-4抗体可增强免疫并治疗肿瘤，从而获得今年的诺贝尔奖。

此外，治疗肿瘤最火的另一个领域就是CAR-T。 CAR-T，简单来说就是携带CAR的T细胞。

CAR的模式图

• 第一代的CAR主要作用是增强了T细胞的攻击力，加强了信号传导的功效（ZAP70和CD3）。
• 但是这种CAR还不够强大,我们还需要优化（引入PI3K），可以让T细胞的攻击力成百上千的增加，第二代CAR诞生。
• 但是这种攻击力没有办法长时间保留，并且随着细胞的分裂增殖而不断衰减，于是引入TRAF2等，成为第三代CAR。最终，让T细胞能够长时间发挥高效的杀伤。

基因治疗

基因治疗目前还只是停留在设想阶段，直接修改基因是一件很冒风险的事，你不知道你一刀下去把基因的哪个地方切下来，也不知道会对机体产生什么影响，这个需要等待技术的进一步升级换代才能够实现。但是，我们有研究的大方向：

• 抑癌基因的导入或修饰；
• 反义核苷酸封闭或阻断癌基因；
• 肿瘤药物增敏基因治疗；
• 表达耐药基因，增加造血干细胞对化疗的耐受性；
• 肿瘤细胞引入自杀基因或凋亡相关基因；
• 免疫效应细胞引入抗凋亡基因
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肿瘤免疫学是研究肿瘤及其相关分子的免疫原性、机体对肿瘤的免疫应答、机体免疫功能与肿瘤发生、发展的相互关系以及肿瘤的免疫学诊断和免疫防治的科学。

肿瘤免疫学虽然没有什么深厚的历史文化积淀，但是新兴的它正给无数的人们带来治愈肿瘤的希望。希望每个人都至少拥有百岁人生！

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