Nature｜在风险位点11q13.5 的远端增强子促进Treg

导语：2020年5月13日，来自英国剑桥大学的Rabab Nasrallah等在Nature上发表了题为“A distal enhancer at risk locus 11q13.5 promotes suppression of colitis by Treg cells”的研究文章，该研究揭示了自身免疫性疾病及过敏性疾病在染色质上的风险位点11q13.5含有一个对Treg有功能的远端增强子，且对Treg所介导的肠炎抑制是必需的。该增强子招募转录因子STAT5和NF-kB来介导信号驱动的Lrrc32基因的表达，该基因编码蛋白glycoprotein A repetitions predominant(GARP)。小鼠缺乏Lrrc32基因将导致早期致死，而缺乏该增强子可以存活，但是这会使得Treg中GARP表达缺陷，从而无法抑制肠炎。在人类Treg细胞中，该增强子能够与LRRC32基因的启动子形成三维互作，而增强子的风险变异与乙酰化下调及GARP表达下降相关。最后，通过CRISPRa的手段鉴定出了该风险变异rs11236797附近能够促进GARP表达的功能性元件。因此，该研究阐明了风险位点11q13.5与免疫疾病之间相关性的分子机制，并鉴定了GARP可以作为潜在治疗靶点。

Rabab Nasrallah, et al., Nature (2020)

通讯作者

Rahul Roychoudhuri

Rahul Roychoudhuri

Department of Pathology, University of Cambridge, Cambridge, UK.

主要经历：

1，University of Cambridge，Natural Sciences；

2，King’s College London，Clinical Medicine；

3，Dr Gary Nabel’s laboratory at the US National Institutes of Health (NIH)，Ph.D.；

4，Dr Nicholas Restifo’s laboratory at the US National Cancer Institute (NCI)，postdoctoral fellowship。

主要成果：

1，Treg分化机制；

2，转录因子BACH2在Treg谱系特化及肿瘤免疫抑制中的重要功能；

3，BACH2缺陷相关的单基因病；

4，BACH2作为CD8+T细胞激活的机制因子；

5，AKT抑制作为扩增CD8+记忆T细胞的方法用于过继免疫治疗；

6，Treg对外周组织氧浓度的敏感性导致肺部容易发生肿瘤转移；

7，肿瘤组织间隙的高钾水平能限制CD8+T细胞激活；

研究兴趣：

验证和肿瘤中的免疫调控，主要聚焦于CD4+T细胞（包括Treg），及毒性CD8+T细胞。

Gosia Trynka

Gosia Trynka

Group Leader at the Sanger Institute and Experimental Science Director at Open Targets

主要经历：

2020：Experimental Science Director of Open Targets

2014：Group Leader at the Sanger Institute

2012：Postdoctoral fellow at Brigham and Women's Hospital, Harvard Medical School and the Broad Institute

2011：PhD cum laude, Groningen University, Groningen, the Netherlands

2007：MSc in Biotechnology, Biophysics and Biochemistry, Jagiellonian University, Krakow, Poland

主要研究：

免疫基因组学：人类遗传变异对免疫系统及自身免疫性疾病的影响。

背景

复杂的自身免疫性疾病及过敏性疾病相关的遗传变异主要存在于非编码调控元件--增强子。然而，大部分疾病相关的增强子的功能仍然未知，这部分是由于它们离调控基因的距离较远、不清楚它们发挥功能所在的细胞类型以及我们无法在体外模拟免疫疾病的生物学表现导致的。

人类染色体11q13.5位点的遗传变异与克罗恩病、溃疡性结肠炎、I型糖尿病、哮喘、过敏性鼻炎及过敏性皮炎的易感性相关，然而这种关联的分子机制尚未得到解决。

关键科学问题

人类染色体11q13.5位点的遗传变异与自身免疫性疾病和过敏性疾病的关联性的分子机制？

结果

Fig 1：小鼠7号染色体上的一个远端基因间区对于限制肠炎是必要的，而该区与人类11q13.5位点存在遗传共线性。

Fig 2：Lrrc32 +70k对于Treg细胞中信号驱动的GARP表达是必需的。

Fig 3：Lrrc32 +70k促进Treg介导的肠炎抑制。

Fig 4：炎症性性肠病在11q13.5的风险位点影响人类CD4+Treg细胞中增强子乙酰化及GARP表达。

总结

该研究为11q13.5多态性与复杂的自身免疫病和过敏性疾病之间的关联性提供了分子机制上的认识，并鉴定了GARP可作为潜在性的治疗靶点。