8. ALCHEMIST：为早期肺癌带来基因发现和靶向治疗的福音

本文译自ALCHEMIST:Bringing Genomic Discovery and Targeted Therapies to Early-Stage Lung Cancer

（作者DE Gerber来自UT Southwestern Medical Center，文章发表于2015年。）

摘要

成药靶点分子改变的鉴定是癌症治疗的一大进步。这种进展在肺癌中尤为明显，肺癌现在定义了许多分子亚群，如表皮生长因子受体(EGFR)突变和间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排。然而，这些基因的改变在很大程度上局限于无法治愈的转移性肺癌。ALCHEMIST (辅助肺癌富集标记鉴定和测序试验)是由国家癌症研究所（美国）发起的一项研究，旨在解决早期疾病中的这些问题。

分子图谱分析已成为晚期(转移性)肺癌的标准治疗手段。对占肺癌病例一半以上的非小细胞肺癌(NSCLC)而言，建议常规检测表皮生长因子受体(EGFR)突变和间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排。在发现EGFR突变(约占NSCLC的15%)或ALK改变(约占NSCLC的5%)的病例中，EGFR或ALK靶向药物的分子靶向治疗是目前首选的初始治疗方法。这些药物的疗效往往惊人(放射反应率和无进展生存期(PFS)大约是传统细胞毒性化疗的两倍)，且通常耐受良好。EGFR抑制剂的常见毒性反应，如痤疮样皮疹和腹泻，反映了EGFR分子在表皮和上皮组织中的正常分布。经批准和正在研究的ALK抑制剂通常会引起胃肠道毒性(恶心、呕吐、腹泻、变应性鼻炎)。此外，第一代ALK抑制剂crizotinib可能引起短暂的视觉变化(如“闪光”和“阴影”，不影响视力)、水肿和肾功能不全。这两类药物——实际上大多数靶向治疗分子——都是口服的，这对患者来说非常方便。

EGFR和ALK靶向治疗的现状

近年来，我们在对EGFR和ALK生物学的理解方面取得了进一步的进展，包括二次耐药的分子病因，以及开发第二代和第三代EGFR和ALK抑制剂来克服耐药。EGFR突变NSCLC一般指EGFR激酶结构域发生增敏突变的病例(外显子19缺失或外显子21 L858R突变)。这些改变使EGFR激酶域具备了组成活性，通过PI3K-Akt-mTOR和Ras-Raf-MEK通路持续发出生存和增殖信号。在这些情况下，表皮生长因子受体抑制剂如埃罗替尼、吉非替尼和Afatinib一线设定收益为反应率超过75%、平均PFS大约12个月、总生存期(OS)超过2年。另一方面，在没有分子改变、采用常规化疗的NSCLC中，治疗反应率约30%，平均PFS 6个月，OS中位数为12个月。对EGFR抑制剂治疗后仍发生进展的疾病进行重复肿瘤活检以进行分子分析的做法越来越普遍，这为深入了解耐药性机制帮助很大。这种分析包括：外显子20 T790M突变(大约50%的情况下，用苏氨酸残基替换一个笨重的蛋氨酸残基会提升对ATP底物的亲和力，降低与表皮生长因子受体抑制剂的结合)、MET扩增、PIK3CA基因突变、ETM（表皮间质化），甚至小细胞肺癌组织学变化。已投入临床和正在开发的EGFR抑制剂可以划分为第一代(与EGFR分子可逆结合)，第二代(与EGFR分子不可逆共价结合)和第三代(与EGFR分子特异突变结合)。特别是第三代EGFR抑制剂对耐药的T790M突变表现出了良好的活性。

ALK阳性肺癌的发现速度更是引入注目。2007年，在肺癌中发现了棘皮类微管相关蛋白样4 (EML4)基因与ALK基因的融合。与EGFR突变类似，EML4-ALK融合导致酪氨酸激酶活性增强，癌细胞对下游有丝分裂通路激活的依赖，并对ALK抑制异常敏感。到2011年，ALK抑制剂crizotinib被FDA批准用于这些病例。使用crizotinib的应答率可能超过70%，PFS中位数可能超过10个月。如下几个分子变化可能导致耐药：继发性ALK突变、ALK拷贝数增加和其他致癌基因(如EGFR和KRAS)的改变。2013年，第二代ALK抑制剂ceritinib获得FDA批准，该抑制剂在crizotinib失败后具有相当的活性。

新兴的肺癌靶向治疗方法

由于包括肺癌突变联盟所进行的多重基因组分析以及临床可用的下一代测序的出现，对肺癌的分子基础和易感性的认识已经不局限于EGFR和ALK。NSCLC中有1%-2%概率发生ROS1重排。ROS1与ALK高度同源(激酶结构域约50%，ATP结合位点75%)，大多数病例对第一代ALK抑制剂crizotinib有反应；然而，某些其他ALK抑制剂如alectinib似乎对ROS1阳性病例没有活性。1%-3%的NSCLC有BRAF突变，其中约50%是V600，并且对BRAF抑制剂如vermurafenib和dabrafenib有反应，这两种药物目前都被批准用于V600 BRAF突变型黑色素瘤。2%-4%的NSCLC有HER2突变(不同于乳腺癌和胃食管癌的过表达)。双EGFR/HER2抑制剂，如阿法替尼和拉帕替尼，以及抗HER2抗体曲妥珠单抗，对这些病例有活性。大约1%的NSCLC发生基因融合，包括转染过程中RET基因。几种商用多靶点激酶抑制剂(如vandetanib、sorafenib、sunitinib、cabozantinib)具有抑制RET活性；cabozantinib可以引发放射学反应。

早期NSCLC治疗的现状

与晚期NSCLC相比，早期NSCLC近年来的医学进展较少。手术技术有了很大的改进，包括机器人辅助的微创手术，使得愈合时间更快、住院时间更短和并发症发生率更低。立体定向放射治疗技术是指将高剂量的辐射转移到肿瘤上，同时尽量不暴露于肿瘤周围的正常结构，其疾病控制率远远高于传统的分割放射治疗，并可与手术切除相媲美。然而，早期疾病的医学治疗并没有超越以顺铂化疗为基础的辅助治疗(手术后)，尽管有很大的毒性，后者可实现11%相对和5%绝对的死亡风险的降低。尽管有这些进展，1期肺癌的5年生存率为50%-60%，2期30%-40%，3期为15%-20%。也许令人惊讶的是，与乳腺癌甚至相对罕见的胃肠道间质肿瘤相比，靶向治疗作为肺癌辅助治疗的作用仍然未知。一些临床试验调查了分子靶向治疗在手术切除的早期NSCLC中的作用。然而，到目前为止，还没有人给出明确的答案。两项III期试验(NCI-C BR19和辐射)评估了术后EGFR抑制剂治疗，但两项试验均未限制EGFR突变病例的纳入。SELECT试验只登记了EGFR突变体切除的NSCLC，但不随机。早期ALK阳性NSCLC的研究更少。目前还没有ALK抑制剂辅助治疗的临床试验。我们甚至不清楚ALK重排对早期NSCLC预后的影响是有利还是有害。

ALCHEMIST:早期NSCLC的分子诊断和靶向治疗

辅助肺癌富集标记物鉴定和测序试验(ALCHEMIST)是美国国家癌症研究所(NCI)发起的国家临床试验网络(NCTN)，旨在解决早期NSCLC的基因组分析和分子靶向治疗。ALCHEMIST是一个临床试验平台，目前包括三个集成协议：ALCHEMIST-Screening (A151216；NCT02194738)，ALCHEMIST-EGFR (A081105；NCT02193282)和ALCHEMIST-ALK(E4512；NCT02201992)。前两个由肿瘤临床试验联盟协调。后一个是由东部肿瘤学合作小组-美国放射学院成像网络(ECOG-ACRIN)癌症研究小组协调的。所有的病例在NCI的NCTN都是公开的。在ALCHEMIST-Screening中，多达8000例病理证实的1-3期非鳞状非小细胞肺癌患者将在手术切除之前或之后被纳入。肿瘤将集中进行EGFR突变和ALK重排的基因分型。NCI还将收集血液和肿瘤样本进行高级基因组分析。EGFR突变或ALK重排的患者将分别转到ALCHEMIST-EGFR和-ALK治疗试验。所有其他患者都被随访，观察复发和生存情况。复发后可用的活组织切片也将被收集用来描述克隆进化。ALCHEMIST-Screening已经设计了广泛的合格标准和灵活的登记流程，以促进积累和推广。患者可以在手术前(注册前)、手术后辅助治疗前或任何辅助治疗完成后登记。在ALCHEMIST-EGFR和ALCHEMIST-ALK治疗试验中，患者必须符合ALCHEMIST筛选的资格，并具有已识别的激活EGFR突变或ALK重排。

在治疗试验中，患者在完成标准辅助治疗后，将随机分为安慰剂组和erlotinib或crizotinib组。随机选择的时间根据其他治疗的使用情况而设定：如果没有辅助治疗，则在手术后90天内；如果辅助化疗，在手术后180天内；如辅助化疗及术后放疗，术后270天内。本研究的治疗时间最长为2年。选择这一治疗时间是因为它覆盖了肺癌手术切除后疾病复发的最大风险时期。这两项试验均为双盲研究，主要终点为总生存率(OS)。ALCHEMIST-EGFR将纳入410名患者，提供85%检验效能，单侧I型错误率为0.05，测试OS风险比(HR)为0.67的Erlotinib。Erlotinib将按每日150毫克的标准剂量和计划口服。ALK将纳入378例患者，提供80%检验效能和单侧I型误差0.05，测试OS风险比(HR)为0.67的Crizotinib。Crizotinib将按250毫克的标准剂量和计划每日口服两次。在这两个治疗试验中，患者将进行每6个月一次的胸部CT扫描，持续两年，然后每12个月一次。未来，针对特定分子亚群的额外治疗试验可能会填加到ALCHEMIST平台。

截至2015年1月，ALCHEMIST已经在全国500多个中心启动。与其他正在进行的NCI平台(如MATCH和肺图试验)类似， ALCHEMIST的成功完成需要学术界和社会的广泛认可和参与。广泛的肺癌放射筛查的出现可能会增加早期肺癌的数量，但与此同时，它也将提高对疾病认识和治疗选择的必要性。只有像ALCHEMIST这样的国家的全面努力才能实现这些目标。