药物分析色谱方法开发的未来

原文出处：LCGC

原文标题：The Future of Chromatographic Method Development in Pharma

原文作者：Laura Bush

原文链接：http://www.chromatographyonline.com/future-chromatographic-method-development-pharma

分析化学家们一直在寻求提高方法开发的效率。近二十年来，Chris Welch率领他在默克公司的团队不断地推动着这一领域的创新。在他去年从公司退休之后，他和他的同事们写了一篇关于药物研究中方法开发现状及方向的文章。最近他就这个话题和我们进行了交流。

问：制药行业中的色谱工作者是否面临着与其他类型的分析实验室不同的特定的方法开发问题？

答：我认为，对分析物分子进行准确和可重复的测量，这一需求在各个行业中几乎是一样的。不过，在制药行业的药物发现和早期开发部门，研究中的目标化合物分子往往在快速变化和调整之中。因此，开发新的分析方法变成了一项日常工作，这意味着我们不得不学会如何又快又好地完成这项工作。这是一个很有意思的研究领域，许多研究人员都喜欢这种研究，并且这也是促使我们最近在《分析化学进展》杂志（TrAC）上发表这篇综述的原因。

问：近几十年来，方法开发中的筛选已经得到了长足的发展。在制药行业中，对映体分离的方法筛选位于这一进展的前列。对映体分离方法筛选的最前沿的技术是什么？这方面还有那些改进的余地？

答：最前沿的技术一直在发展之中，行之有效的自动柱筛选方法正在经历一些重大的变革。在过去的几年中，我们已经从时间上需要过夜的筛选发展到了当天就可以确定色谱柱和相应条件。这种方法大大地加快了研究的步伐，而且进一步的加速正在到来。快速对映体分离的最新进展意味着几乎所有的对映体现在都可以在一分钟内得到分离，对于一些对映体来说甚至只需要几秒钟。你可以在我们的免费文章“我们是否正在接近对映体色谱分离的速度极限”一文中读到这一点。手性方法开发看起来很快将变成一项可以在茶歇时间内就完成的工作。

问：这真的很酷！

答：手性方法开发过去需要大约一周时间的工作，然后它被缩短到一天一夜，再然后变成当天完成。这是非常革命性的改进，但这一过程还在变得更快。我们做过的最快的一次手性方法开发大约在半个小时内完成，但我认为今天大多数团队使用的常规筛选仍然需要大约两到三个小时。以后，这个时间将缩短到大约15分钟。

问：有多少制药公司会配置专属的方法筛选仪器？

答：我想说这仍然是标准的配置。当然，如果部门中只有少数几个研究者从事这方面的研究，将仪器专门用于方法开发的筛选是没有什么意义的；但对于拥有几十名研究者的公司来说，专属的方法开发筛选仪器可以简化解决问题的过程，节约时间和人力，并且很快就能得到回报。在综述中，我们讨论了在同一台仪器上将方法筛选和一般使用功能相结合的历史性挑战，这看起来很像一个人工智能可以提供支持的领域。

问：除了较大的投资以外，配置专属的筛选仪器还有其它的缺点吗？

答：是的，这不仅是一项投资，而且你需要有人来维护它。方法筛选通常集中在分离部门进行，但很多人正把方法开发筛选机器人剥离出来，作为开放式仪器用于公共用途。我觉得这将是我们将来所采用的模式。

问：根据您的经验，色谱建模软件可以大量节约时间吗？

答：我在《分析化学进展》杂志文章中的一些合作者正是这方面的大力倡导者，我们也确实看到预测性工具在方法开发中扮演着越来越重要的角色。该领域中一个令人兴奋的趋势是通过整合预测工具和实验工具以快速地解决问题。

问：您认为用于药物分析的色谱方法开发的算法和人工智能系统的前景如何？您认为我们将很快看到一个“自驱动”的色谱方法开发工作站吗？

答：是的，这肯定是一个非常令人兴奋的领域。多年来，研究者一直在这个问题上零敲碎打，我希望在未来的几年中该领域能够取得快速的进展。

问：开发一个自驱动的方法开发工作站似乎需要有效地利用色谱专家生成的大量方法开发数据。在获取和解析这些数据方面有哪些重大的进展？Allotrop Foundation模式是朝这个方向迈出的一步吗？

答：你在这里提出了几个重要且相互交叉的要点。现在已经有一些分析信息数据库可以用于开发预测模型，我们一直和马赛大学的Christian Roussell和Patrick Piras进行合作开发基于结构的手性柱选择模型，这些模型的数据来自Christian几十年以来创建和维护的Chirbase数据库，该数据库收录了超过20万个文献中报道的手性分离。我们最开始的一些尝试是颇有成效的，但是我们受困于科学文献中失败数据的缺失——没有人会发表不起作用的方法条件！不过Patrick最近发现了一个新方法，为大多数手性固定相提供了相当不错的预测模型。正如你所指出的，文献中失败数据的缺失可以通过挖掘方法开发筛选工作站的数据来弥补，在那里我们有足够失败的例子。我对于最近Allotrope Foundation在开发分析仪器通用数据格式方面取得的进展表示乐观，它将推动该领域的进一步进展。

问：去年从默克退休以后，您一直在忙些什么？

答：好吧，当然我很忙。我创立了Welch Innovation公司，在项目咨询上获得了一些乐趣。去年12月开始，我领导了一项非常激动人心的工作，它被称为印第安纳分析科学和工程联合会（ICASE），这是普渡大学、圣母大学和印第安纳大学的一个合资产业。我很荣幸能够和这些优秀的大学和它们出色的教师合作，将分析科学提升到一个更高的水平。我们目前正在建立一个名为生物分析计量中心的产学研中心，该中心将专注于解决工业界中测量科学的关键问题。迄今为止，来自工业界的参与者兴趣很高，他们超出了传统的制药和生物制药公司，延伸到了能源和食品行业，以及其它行业。对于我们的分析科学领域来说，这真是一个美好的时代，我十分肯定地期待在未来几年中不断出现令人激动的时刻。

问：这听起来很有趣。

答：是的，很有趣。某些分析问题在各个行业中是相同的，但有时候人们也会带来我从未听说过的问题。联合会是一个很好的机制，可以让需要解决的关键问题浮现出来。我喜欢解决问题，并从中获得乐趣。

译者评论：

这是非常好的一篇采访，从手性筛选，手性方法开发，到色谱建模软件，基于结构的色谱保留预测，Welch大致涉及到了当前色谱方法开发领域最令人感兴趣的内容。

在手性方法方面，需要补充的是，随着化学键合技术的提高，手性固定相的耐压程度将进一步提高，或许在不久的将来就可以出现商用的2微米粒径以下的UHPLC手性柱，这将大大地提高手性柱柱效和缩短手性方法时间。用一杯咖啡的时间解决手性方法开发问题，对于一般制药公司来说应该还是一个美好的愿景，对于一般复杂的分子来说，目前的柱筛选加上方法优化所需的时间仍然在两三天到一周左右。

在色谱建模软件方面，ACD/Labs的AutoChrom应该还是处于行业领先的位置，当然，它需要DoE和大量的前期实验，通过前期实验的数据建立保留模型。直接从分子结构出发，对色谱保留行为进行预测仍然是一个难点。目前的进展主要集中在同一色谱条件下，基于所有分析物的分子结构以及已知分析物的保留时间，对未知分析物分子的保留时间进行预测。对于任意分析物分子在任意色谱柱、任意色谱条件下的保留预测，纯in-silico的方法目前还没有见到成功的报道。

参考出处：

题图来源：http://chirbase.u-3mrs.fr/

文/Athlon_BE
2018.12.29