文献推荐-成神经管细胞瘤亚型的全基因组landscape

2017年发表在nature上的一篇文章
The whole-genome landscape of medulloblastoma subtypes

前言：

成神经管细胞瘤是多发于儿童大脑的恶性肿瘤，有WNT，SHH，Group3，Group4四个亚型。WNT和SHH是突变驱动的，导致Wingless, Sonic hedgehog通路的激活。而group3和group4亚型的机理尚不明确。因此本文深入研究这四种亚型，包括亚型特异性基因的鉴定，后生亚型和潜在治疗靶点的发掘。

图注：数据的几种类型，基因组，表观，转录组

流程：

1. 亚型特异性的驱动因子和通路

图注：左侧是通路名称和基因名，上面是四种亚型的名字，不同的颜色代表不同的突变类型，如扩增，缺失，高表达等。
作者发现，已知的几种神经管细胞瘤的驱动基因，如PTCH1, DDX3X, KMT2D等，都表现出较强的亚型特异性。

图注：四种亚型体细胞突变基因的交集，在三个样本以上均突变的基因在图中表示出来，纵坐标是突变样本的数量。

图注：总结一下突变率最高的基因（影响10个样本以上的基因），以及它们在四种亚型中分布的情况。

图注：为了区分不同的驱动基因，作者将数据集用MutSigCV, GenomeMuSiC, IntOGen显著性算法注释，并用韦恩图d表示交叉情况。但是遗憾的是，没有任何一个算法能展示出最佳的敏感性。于是图e展示于癌症相关基因的情况。(Cancer Gene Census)

2. Group3和4的突变landscape

其实 WNT和SHH也做了，但是效果不好作者就放在附录里了。
图a和图b分别展示了Group3和Group4的突变基因，过表达，体细胞拷贝数变异情况。作者发现，MYC扩增集中于group3，而MYCN扩增集中于3和4。

3. 甲基化亚型的分子特征

因为3和4的分子机理不那么明确，并且有很多相似性。作者对3和4的甲基化样本做了t-SNE聚类，又分了八种亚型，b图是不同亚型甲基化的数量，c是不同亚型的驱动基因突变发生事件。

4. KBTBD4基因的插入热点研究

KBTBD4在组3和4的插入一直是研究热点，于是作者检测了20个KBTBD4突变体，发现18个是in-frame插入在6个氨基酸kelch domain。图B是野生型和KBTBD4突变型的分布，C是把kelch的结构域找出来，研究位置对插入的影响。

5. 增强子劫持激活了PRDM6

作者之前鉴定的GFI1和GFI1B是新的致癌基因，并在3和4中被增强子激活了。因此这次通过整合基因表达和结构变异的数据，看一下cis表达结构改变图，系统的推断增强子劫持事件。

SNCAIP的结构变异位置

与SNCAIP结构变异相关的基因表达量情况

分子机制

总结：其实附录里还有好多好多图，但是看不完了。这种多种亚型比较的思路，一般从大尺度上（驱动因子，通路，突变），到表观（甲基化），最后落到具体基因的分子机理。看完了比较震撼，这才叫科研。