寻找价值亿万新药的科学家
寻找价值亿万新药的科学家
投资人Andy Bursky为Bob Schreiber在圣路易斯华盛顿大学建了一个人类免疫治疗中心，Schreiber刚和诺贝尔奖热门人物James Allison分享了一个大奖。前不久该中心举行了一场很不错的大型学术报告会，NCI的新任所长前来捧场。Andy和他的太太均为华大校友，他后来读了哈佛商学院，在华尔街致富。
Philip Needleman（利多曼）将会讲他的华大故事，利多曼为华大前药理系主任，原来邻居傅先生在利多曼实验室做博后。利多曼是做前列腺素的药理的，产生前列腺素和thromboxane的酶为COX。以阿斯匹林为代表的抗炎药NSAIDS正是抑制COX，但是阿斯匹林没有特异性，最常见的副作用就是消化道出血，所以有时病人在炎症控制过程中死于出血。
老傅在利多曼实验室参与了发现COX-2的科学研究，当时刚来不久，还不明白它的重要性。COX-2也就是可诱导性的COX，什么意思呢？通过内毒素或细胞因子诱导这种与炎症组织和细胞相关的酶，它才活化产生破坏性的炎性介质，而以前内源性（Constitutive) 的COX到处都有，抑制剂完全沒有特异性而误伤正常组织。当时利多曼马上预测，只抑制COX-2就能克服阿斯匹林类药的广谱效应所产生的出血等副作用。随后其他实验室按利多曼的思路克隆了COX-2, 利多曼离开华大去Monsanto做Vice President和GD Searle的President, 后来Pharmacia参与买卖结果自己都被Pfizer吞了。我去瑞典Uppsala开会时，瑞典同行指着一片厂房说：美国人真坏，把我们这里诞生的Pharmacia给玩完了。
利多曼把项目带到工业界，在药厂督阵筛选COX-2的抑制剂，催生了著名的亿万美元产值的新药Celebrex的诞生。利多曼赚足钱后回华大，有次请他讲内科大查房，他指着自己实验室的原始记录本中炎性因子刺激细胞产生大量PGE2的放射免疫曲线说：这个破本子的图就是亿万药物的诞生地，在华大，在圣路易斯！
这里有太多这样的故事，改变医学轨迹的故事，在华大小会议室或办公室往往就能亲历激动人心的最新进展。
利多曼演讲的题目：
“Things I Learned at Washington University and Industry about Drug Discovery and Development”
Philip Needleman, PhD
Professor & Chair Emeritus, Department of Pharmacology
Washington University, School of Medicine
利多曼确实是一位杰出的Storyteller,近80岁的人仍然才思敏捷，气贯长虹。
寻找价值亿万新药的科学家
从左到右：Lowry，Gordon和利多曼。
大家可以看文中的一张三人照片：华大医学院一个很小的药理系的三位系主任，全部为美国科学院院士，Jeff Gordon在中间，左侧为Olive Lowry, 右侧为利多曼。左右两侧的两位前主任，似乎把Gordon从生化系拉来做药理系主任。三位中至少两位犹太人拥有怎样的贡献呢？Gordon很可能因肠道菌群得诺贝尔奖。Lowry的JBC论文是人类论文的引用次数之最, 那实验起始于纽约但是在华大完成的，Lowry当了29年的华大药理系主任。利多曼在华大发现了COX-2，然后把研究项目带到工业界，从筛选抑制物做起，发明了名为Celebrex的新药。临床几期完成，再到FDA批准后上市，第一年就赚超过10亿美元，现在该药专利过期后，利多曼在会上亲口说出：Celebrex赢利超过400亿美元。这是在短暂的人生中，从草根到如今的收获所看到的结果，不能不令人赞叹。我当时年轻总以为利多曼相当资深，现在细算他离开华大去工业界做决策人时刚50岁，只有30多岁就是华大药理系主任。他也不是名牌大学毕业的，本科费城药学院，博士马里兰大学。
利多曼重点欣赏的是药理系的小，教授也需要做Journal Club, 并且规定每五篇文献必须有一篇是自己领域之外的。药理系曾经有位教授John Merlie, 做出华大首个基因踢除老鼠，可惜英年早逝。利多曼在谈及Lowry对自己引用之王的文章的看法时说：“He hated it, he hated it!”, 使用的是带笑的加强语气，就象孩子们小时候的口头禅。我早知道Lowry不喜欢这篇文章，只知道他认为那方法学文章远非自己科学生涯的最高成就，实仍附产品；自己更重要的发现被此光环笼罩了，让他烦。Hopkins的诺贝尔奖得主Daniel Nathans在华大读书时，在Lowry实验室走上科学之路，这个成就恐怕令Lowry更欣慰。
一张照片就说这么多的故事，如果算上稍早一点的历史，Lowry前面的两任药理系主任Carl Cori和Herbert Gasser都是诺贝尔奖得主。应该是近期在世界任何地方（大学和研究所）都找不到这样辉煌的记录，五位连续的系主任都如此杰出。而药理系的名字已经不存在了，Gordon当系主任时把名字改成“分子生物学和药理学系”，他离开后系里把名字改成“发育生物学系”。
关于利多曼的演讲，这些幻灯播放的是人类最早知道体内存在一种新酶COX-2的科学观察，该酶在炎性因子的诱导下可以产生大量的前列腺素。利多曼的研究组用细胞因子刺激组织发现能产生巨量的PGE2，我现在还记得那些放射免疫测定（RIA)。皮肤纤维细胞的工作是后来做了Rochester皮肤科主任的Alice Pentland做的，她当时在利多曼实验室。
利多曼当时预测新酶的存在，这里基因和蛋白表达应该是应用的COX-1的探针和抗体，因为COX-1和COX-2的同源性在60%左右。细胞因子刺激产生的COX-2也能被激素地塞米松抑制。后来从华大出去的教授打电话给利多曼说：“Phil, 我们找到了你的COX-2”，这是他在演讲中亲口说的。利多曼把它带到Monsanto和GD Searle, 然后在结构生物学家的帮助下筛选公司的复合物，利多曼重点谈及在药物发现之初，每种关键蛋白质的结构生物学的解析都值10亿美元，知道施一公他们牛的地方了吧。他们在寻找Celebrex的总研发费用近5亿美元，筛选了2500个复合物，仅内窥镜就做了4700次，以观察是否存在肠道出血。那是当年的美元，现在我们知道的数据会至少翻翻。现在发现COX-2与结肠癌等广泛的疾病相关, 并且Celebrex还有抗癌效应。Pfizer 的Celebrex的巨大成功（400亿美元）和Merck的同类药Vioxx的失败而从市场收回，恐怕部分原因是利多曼在哪里。同事曾经半开玩笑说，华大除他之外还有一个纯智力更高的人，但是往往最聪明的人都因各种原因而成不了大成候。
