科普讲堂|免疫细胞及其在肿瘤免疫逃逸中的作用机制（下）
免疫细胞就是人体与病菌战斗的先锋，作为免疫系统的重要组成部分，其在肿瘤发生发展中发挥着重要作用。但是免疫细胞不仅拥有抗肿瘤活性，也可能通过某些作用机制促进癌症的发展，即变成了肿瘤免疫逃逸的“帮凶”，比如巨噬细胞。上期小编主要介绍了免疫细胞的种类，本期小编着重介绍免疫细胞在肿瘤免疫逃逸中的作用机制。
肿瘤免疫逃逸
一、病原体入侵后机体的作战方式
大部分的病原菌都能被第一道防线剿灭，一旦第一道防线被破，病原菌进入体内，攻击第一波细胞，被攻击的细胞死亡，同时释放出相关的因子于组织液中，引起机体启动非特异性免疫防线。
巨噬细胞根据因子浓度差找到感染处并吞噬病原体，再释放相关信号募集更多的巨噬细胞参与战斗。此时炎症反应产生，巨噬细胞释放的信号促进周围血管壁细胞生成针对中性粒细胞的粘附蛋白，黏住经过的中性粒细胞；同时血管壁细胞收缩，让血管里的体液和大量的中性粒细胞进入组织液中。中性粒细胞根据相关信号的浓度差到达感染处，被激活，除掉细菌、病毒、被感染的细胞以及周围正常的细胞，建立隔离带，防止进一步扩散。中性粒细胞一旦开始就无法停止，为防止对人体持续造成伤害，中性粒细胞几天内自杀。同时，组织液裹挟病原体经内循环进入淋巴管，向全身扩散。淋巴结里储存的巨噬细胞最初感染处的巨噬细胞一样，探测到病原体后与之作战，中性粒细胞随后也参与进来。由于大量体液带着免疫细胞到达感染组织及淋巴结中，身体出现组织红肿及淋巴结肿大；战斗持续，身体产生更多的炎症因子，中枢神经检测到炎症因子超标后，下丘脑释放前列腺素至全身，增加身体产热降低身体散热（发烧），以高温抑制病原体的生存与繁殖。
特异性免疫与非特异性免疫几乎同时开始，但是在前期，特异性免疫不明显。大量的巨噬细胞达到吞噬上限后，释放相关因子，活化血液中的DC细胞。DC细胞循着相关因子浓度差，到达战场抓住病原体，将其瓦解，并将病原体表面蛋白暴露在自己的细胞膜上。顺着人体内循环开始向淋巴结转移。淋巴结中储藏着上亿个初始T细胞，他表面附着不同的受体蛋白，携带着病原信息的树突状细胞寻找与之对应的T细胞。找到后，T细胞被激活，开始几乎无止境的分裂复制，并分化出相应的杀伤T细胞、辅助T细胞和记忆T细胞。杀伤T细胞循着相关因子差到达前线，通过自己表面受体识别已经被感染或正在被攻击的人体细胞，对这些细胞注入毒素使其死亡，破坏病原菌生存土壤，制造隔离带。
辅助T细胞携带抗原结合受体游动到特定的淋巴皮质层，寻找与之能结合的B细胞，并激活此B细胞。B细胞开始大量分裂复制，产生抗体。抗体遇到病原体，就会与其特征性蛋白相结合，同一抗体可同时结合多个病原菌，让它们聚沉失去活动能力；抗体同时可以让病原体被杀伤性细胞吸附；还可以活化体液中的补体蛋白，这些补体蛋白形成链式反应，破坏病原体的活性。同时，辅助T细胞监督战况，一旦发现免疫细胞效率下降，就会释放信息，使其继续全功率工作。大量病原体被杀死，炎症反应消失，人体恢复正常，分化出来的大量的免疫细胞程序性自杀，以减少资源占用和伤害身体。另外，效应T细胞和B细胞会分化出相应的记忆细胞，这些记忆细胞不会自杀，待之后再遇到此类病原体时直接大量分裂效应细胞，迅速结束战斗。
免疫细胞的出场顺序
二、肿瘤免疫逃逸中免疫细胞的作用
有越来越多的证据证明免疫系统对于肿瘤的发生和发展同时具有正面和负面的作用。作为肿瘤防御系统，免疫系统可以及时清除病原体；但是在肿瘤逃逸阶段，免疫系统不再抑制肿瘤的生长。肿瘤细胞之所以能够免疫逃逸，是由于免疫系统未能完全清除肿瘤，却筛选出了能够抵抗、躲避或抑制肿瘤免疫应答的肿瘤细胞。
具备了干扰免疫系统能力的肿瘤细胞，诱导和/或招募免疫抑制细胞来作为对抗机体的武器，这些免疫抑制细胞在正常情况下是为了防止过度炎症或免疫时用来下调免疫反应从而保护机体的。
原发肿瘤微环境中促肿瘤的免疫细胞主要包括：肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）、树突状细胞（DCs）、肥大细胞、嗜中性粒细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞，以及髓源抑制细胞（MDSCs）等。这些浸润的免疫细胞能分泌具有肿瘤促进效应的几种信号分子，如表皮生长因子、促血管生成的血管内皮生长因子、放大炎症状态的趋化因子和细胞因子，诱导并维持肿瘤细胞增殖、促进肿瘤血管生成、促进组织侵袭转移和传播。
1. 肿瘤相关巨噬细胞：巨噬细胞源自于血液中未完全分化的单核细胞，除了能够分泌促肿瘤生长和转移的几种信号分子外，还通过分泌IL-10、CCL17、CCL22、CCL18等因子招募调节性T细胞、初始T细胞等进入微环境。初始T细胞在M2巨噬细胞和未成熟的树突状细胞的作用下，被诱导为无能。这是T细胞完全无法启动针对靶细胞的免疫反应的原因，从而促进了免疫抑制性肿瘤微环境的形成。
2. 髓源性抑制细胞：这些细胞是一群处于不同分化阶段的异质表型未成熟的髓样细胞，它们源自尚未完全成熟为粒细胞、单核细胞、树突状细胞的骨髓祖细胞。MDSCs的主要功能是协调其他细胞的免疫反应，以促进免疫抑制和抗炎表型，导致肿瘤逃逸。招募MDSCs到肿瘤位点是通过趋化因子来驱动的，如CCL2/CCR2、 SDF-1/CXCR4、CXCL5/CECR2以及uPA。
MDSCs通过抢夺环境中的L-精氨酸，限制了T细胞对L-精氨酸的利用，使其停留在G0-G1期，功能和增殖均被抑制。此外，还通过促进调节性T细胞的增殖、抑制NK细胞、DC和B细胞，形成免疫抑制性微环境。
3. 树突状细胞：是分布在所有组织中的髓源性细胞，是外围组织和免疫器官如胸腺、骨髓、脾脏、淋巴结中专门的抗原呈递细胞，是固有免疫和适应性免疫之间重要的联络员。肿瘤吸引并重编程DC细胞的生物学特性，诱导它们分化成调节性DC细胞，抑制CD4+ T细胞的增殖。此外，肿瘤相关的DCs也会产生一些相关因子来诱导调节性T细胞的增殖和血管生成，促进微环境的免疫抑制。
4. T细胞：T细胞的激活依赖于TCR在MHC分子存在的情况下从APC或APC样细胞上识别其同源抗原。协同刺激分子B7-1(CD80)、B7-2(CD86)和CD28之间的相互作用对于T细胞的特异性激活是至关重要的，人类肿瘤和肿瘤相关的APCs经常表达高水平的协同抑制分子B7-H1(CD274或PD-L1)、B7-H2(CD275或ICOS-L)、B7-H3(CD276)、B7-H4(B7S1或B7x)、B7-DC(CD273或PD-L2)，肿瘤微环境中的协同刺激水平差，协同抑制水平高，导致了T细胞无能。炎症的持续发生会使激活的T细胞发生衰竭。在微环境中，起到免疫作用的T细胞被无能、衰竭和衰老，而抑制免疫作用的调节性T细胞大量活化和增殖。调节性T细胞抑制免疫反应主要是通过：1. 抑制CD4+T细胞和CD8+ T细胞的激活、增殖和细胞因子的形成；2. 抑制B细胞的增殖和免疫球蛋白的产生与类别转换；3.抑制NK细胞和NKT细胞的细胞毒性作用；4.抑制DCs的功能和成熟。
Treg 的诱导和免疫抑制作用
