Iron-dependent cell death of hep

本文选自International Journal of Cancer，2013年，划时代发现索拉菲尼诱导肝癌铁死亡。

文章篇幅不多，大家当复习历史了。

摘要：多激酶抑制剂索拉非尼是目前治疗晚期肝细胞癌(HCC)的参考药物。在我们的报告中，我们检测了索拉非尼对肝癌细胞的细胞毒作用。我们报告通过使用铁螯合剂去铁胺(DFX)来耗尽细胞内的铁储备，显著地保护肝癌细胞免受索拉非尼的细胞毒效应的影响。细胞内铁库耗尽的保护作用不能用干扰常规形式的程序性细胞死亡来解释，如凋亡或自噬性细胞死亡。我们还发现DFX不能阻止索拉非尼到达其细胞内的目标激酶。相反，细胞内铁库的耗尽阻止了索拉非尼在肝癌细胞中诱导氧化应激。我们研究了索拉非尼可能发挥类似铁死亡的细胞毒性作用的可能性，铁死亡是细胞死亡的一种形式，铁依赖的氧化机制在其中起着关键作用。与这一可能性一致的是，我们发现先前报道的调节铁死亡的药物抑制剂(铁抑素-1)和遗传程序(针对IREB-2的RNA干扰)很容易阻断索拉非尼对肝癌细胞的细胞毒作用。总而言之，我们的发现确认铁死亡是诱导肝癌细胞死亡的有效机制。铁死亡有可能成为肝癌药物治疗的目标，从而为索拉非尼在这些肿瘤中的最优化使用开辟了新的途径。

这篇文章是从索拉菲尼的副作用讲起，然后逐渐过渡到铁死亡上来的。基于前人的研究成果发现索拉菲尼可以诱导细胞的氧化应激，并且一直认为索拉菲尼诱导的细胞死亡是凋亡，但是对于凋亡的一些通路并没有发现显著作用，所以，考虑是否铁死亡参与了细胞凋亡，作者应用铁死亡抑制剂DFX，发现可以抑制索拉菲尼诱导的细胞死亡。

紧接着作者从分子机制入手看看索拉菲尼诱导的细胞死亡方式，结合以往报道，没有发现明显的凋亡MARKER升高，

并且这种作用不能被凋亡抑制剂抑制

然后，作者又验证了自噬是不是导致索拉菲尼诱导细胞死亡的原因，显然加入自噬诱导剂和抑制剂后没有改变细胞死亡。

最后，作者结合了这种激酶的靶点，看看DFX是否作用在了这些靶点上影响了铁死亡，发现DFX并没有改变这些靶点，在DFX处理后pkb磷酸化增加，考虑这些可起到对细胞的保护作用，同时研究了pkb下游的一些蛋白4EBP1/RPS6，但是没有发现级联反应，利用LT抑制ERK信号通路，发现联合应用LT和索拉菲尼也没有增加细胞死亡，所以，作者认为，RAF-MEK-ERK级联不是索拉非尼对肝癌细胞铁依赖细胞毒性的重要调节因子。

然后，作者又把重点转向了细胞内的铁，发现给予FESO4可以逆转DFX对索拉菲尼的抵抗作用，因此，降低细胞内铁库是DFX保护索拉菲尼诱导细胞铁死亡的可能机制。

最后，作者看了看脂质过氧化。发现索拉菲尼明显促进了肝癌细胞脂质过氧化，同时，抑制细胞摄取铁的能力也显著降低了索拉非尼诱导的铁死亡。

好了，文章分享结束，可能作者为了追热点，就做了这么一个玩意儿，就其工作量而言，并没有太多，都是12年那篇文章的皮毛，除了发现索拉菲尼诱导细胞死亡是铁死亡以外，没有什么新意，明天接着读2013年的文章。