肿瘤细胞的成长之路（下）｜编译

接上一篇。

再更进一步的讲述之前，作者给出了一幅细胞信号通路的区划图，信号环路被分成若干亚区，每个亚区对应一个肿瘤细胞重构的关键能力。图中并没有表现出肿瘤细胞重构的全部关键能力，一方面是因为我们对这些环路知之甚少，另一方面是因为这些环路与其他多个环路重合了。

（笔者认为这是该文章中最重要的一幅图，对于整体上掌握细胞信号通路和肿瘤细胞形成机制帮助很大）

那么继续来看肿瘤细胞的另外两个特征和关键能力：

［7］基因组的不稳定性和突变

肿瘤细胞获得的所有关键能力，都部分地依赖于基因组上可积累的改变。正是那些特定的基因型改变，赋予了肿瘤细胞在组织中的优势地位。

基因型的改变有两种，一种是DNA改变，一种是表观遗传学上的改变，即基因修饰水平的变化。这些改变的发生依赖于肿瘤细胞对基因变异因素的敏感性和持续的积累。

抑癌基因的改变使得细胞更容易发展为肿瘤细胞。举例而言，基因组的保卫者，TP53若发生了突变，会引发一系列起到基因组维稳作用的“caretaker”的破坏。

另外一个重要因素是端粒酶。肿瘤细胞发展前期并不具备端粒酶的活性，一定的端粒缺失压力促使了更多突变的发生，而后期获得了端粒酶活性，使突变得以维持。

［8］肿瘤引起的炎症状态

如前所述，掺入肿瘤组织中的炎症细胞所分泌的炎症因子，提供了促进肿瘤细胞成熟的环境。

［9］细胞能量代谢重组

这里要提到的是瓦博格效应——肿瘤细胞即使在有氧状态下也会进行无氧呼吸。但是我们知道，与有氧呼吸相比，无氧呼吸产生的ATP——能量——要少很多，肿瘤细胞之所以这么做，是因为糖酵解产生的中间产物，为新细胞的合成提供了原料。

通过改变葡萄糖转运体，GLUT 1，或者上调糖酵解的转录因子HIF1，都可以改变细胞的能量代谢方式，另外，IDH1/2的改变也会导致能量代谢水平的改变。

［10］逃脱免疫杀伤

很多证据表明，逃脱免疫系统的监视和杀伤是肿瘤细胞必须要跨越的一个障碍。强大的免疫系统可以杀死很多早期的、潜在的肿瘤细胞。

不过，能够抵抗免疫系统的肿瘤细胞可以通过分泌多种免疫抑制因子，比如TGF-beta，破坏免疫细胞的功能。

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肿瘤的微环境

过去十年的研究发现，肿瘤的复杂程度甚至超过正常健康组织的复杂程度。一系列类型的细胞起到了至关重要的作用。

下面就每种细胞类型分别阐述。

［1］肿瘤细胞和肿瘤干细胞

疾病的根源当然是肿瘤细胞。近年来，人们发现即使同一肿瘤组织当中也存在着分化程度各不相同的肿瘤细胞。越来越多的证据表明，肿瘤组织当中存在着肿瘤干细胞，如同人体正常组织干细胞一样，具有多功能分化性。肿瘤组织的众多支持细胞，更有可能来源于肿瘤干细胞的分化，而不是对正常组织细胞的“策反”。

对一些肿瘤组织来说，正常组织的干细胞可能是肿瘤干细胞的来源；而另一些肿瘤组织中，部分分化的祖细胞可能最终发展成为具有干细胞性质的肿瘤细胞。

近年来还有证据（假说待证实）把EMT过程和肿瘤干细胞的形成联系起来，肿瘤细胞通过EMT过程不仅实现了扩散，还获得了干细胞自我更新的能力，从而在“殖民地”发展壮大。

实验还发现，肿瘤干细胞对各种常规的化疗手段有更强的抵抗力。因此肿瘤干细胞有着双重威胁，一方面它能够抵抗治疗，另外一方面，即使治疗暂时有效，也更容易复发。

［2］内皮细胞

除了VEGF、血管生成素、FGF信号通路等内皮细胞相关的信号通路之外，近年来又增加了Notch、Neuropilin、Robo以及Eph-A/B等内皮细胞表达的受体。

另一个值得关注的，循环系统的内皮细胞是淋巴血管内皮细胞。它们支持肿瘤形成的机制还知之甚少。实体瘤内部因为间质压力很大，处于其中的淋巴血管通常破坏殆尽没有功能，但是肿瘤边缘或者肿瘤入侵的正常组织中，淋巴血管往往大量增殖、功能活跃，为肿瘤细胞转移提供通道。

［3］周细胞

周细胞和内皮细胞一起合成血管的基底膜，锚定周细胞和内皮细胞，同时对抗血流压力。

有证据表明，抑制肿瘤周细胞和骨髓源周细胞的PDGFR信号通路，会降低周细胞对肿瘤血管的掺入程度，继而影响肿瘤血管的完整性和功能。有趣的是，正常组织中的周细胞对这种药物处理的敏感度却很低，这再次证明了正常休眠和肿瘤血管生成过程中的调控是不同的。

［4］免疫炎症细胞

在伤口愈合或者抵御感染时，免疫炎症细胞会短暂出现并在完成任务后快速消失，而在慢性炎症部位，免疫炎症细胞的存在与各种组织病理密切相关，如纤维化、异常的血管生成以及肿瘤形成。

很多完全分化的免疫细胞以及部分分化的骨髓祖细胞从肿瘤基质中被分离出来。特别是骨髓祖细胞，不仅帮助肿瘤生成血管，同时赋予肿瘤抑制免疫杀伤的能力。

免疫系统的不同角色诉求可以解释为什么它同时存在于肿瘤促进和肿瘤抑制两个截然相反的过程中：免疫系统通过适应性的免疫应答特异性地识别和靶向入侵者，固有免疫系统为这一过程提供支持；另一方面，固有免疫系统还参与创伤修复以及死细胞和细胞碎片的清理。如此不同的功能是通过截然不同的炎症细胞亚群来实现的。

参与创伤修复和组织清洁的免疫细胞亚型是血管生成、上皮和基质生长因子以及基质重构酶的主要来源，正是这些细胞被征集、策反成了肿瘤发展的支持者。

［5］肿瘤相关纤维细胞

包括两种，一种就是普通的纤维细胞，支持正常上皮组织的结构基础；另一类是肌纤维母细胞，主要特征是能够表达平滑肌肌动蛋白（SMA）。

肌纤维母细胞在正常上皮组织中很少见，短暂存在于创伤组织或者慢性炎症部位，有助于组织修复，但在慢性炎症情况下往往发展成为病理性的纤维化。虽然全部的功能尚不清楚，但是肌纤维母细胞在肿瘤进展过程中起到推波助澜的作用。

［6］肿瘤基质干细胞和祖细胞

虽然有肿瘤干细胞，大部分的肿瘤基质细胞仍然是招募而来的，从肿瘤临近正常组织或者来源于骨髓的干细胞/祖细胞分化、增殖而来。

肿瘤靶向治疗

本篇结尾着重总结了基于肿瘤关键能力的靶向治疗方法（见下图）。因为如果肿瘤获得的关键能力真的那么重要的话，对其抑制势必损害其生长和进展。不过由于这些核心能力的调控存在冗余路径，所以针对多个关键能力的平行治疗方案可以更有效地对抗耐药性，亦即更加有效和持久。

以上是基于目前研究，作者对肿瘤发生、发展的概述，除了对此前定义的六个关键能力的扩展，又增加了两个基本特征和两个关键能力。不过，由于肿瘤发生机制极端复杂，关于细节，我们仍然了解太少，未来，随着技术发展，完全颠覆目前我们对肿瘤发生机制的理解也未可知。

肿瘤研究是一门逻辑性很强的学科，表面纷繁芜杂的背后，少数组织原则起到重要的作用。

开卷有益