说说恒瑞的2个肿瘤创新化药
说说恒瑞的2个肿瘤创新化药
原创： 万方遒 老万的公众号 7月19日
说到肿瘤药，肯定要说恒瑞，恒瑞主要的产品有三部分（肿瘤，麻醉和造影剂），其中肿瘤是它最主要的部分，占比整个营收约50%，恒瑞当前有2个肿瘤1类新药，分别是治疗胃癌的阿帕替尼，治疗乳腺癌的吡咯替尼。还有一个生物类似药PD-1，恒瑞无疑是国内肿瘤药的龙头，在世界创新肿瘤药的竞争中，都开始有了一些自己的身影。
从国内肿瘤药的发展来看，一般把肿瘤药会分成三个阶段，第一个阶段是仿制药化药，比如多西他赛，第二，化药靶向药，比如阿帕替尼，第三，生物药，比如PD-1。
在早期的研发中，化药占了整个抗肿瘤制药的很大比例，在药物研发的早期，化药是首先被认为对抗肿瘤有效的。恒瑞现在比较出名的几个药都是化药，比如：多西他赛，紫杉醇等，这些药也都是仿制药，这些药都是直接针对肿瘤细胞的，直接杀癌细胞。在这个化药阶段，恒瑞还没办法自己研发自己的创新药。
第二个阶段，恒瑞自主研发出来了创新药中的肿瘤药，第一类是激酶抑制剂，是小分子药物，可以理解为它有一个特殊的靶点，针对这些特殊的靶点去治疗。第一个就是阿帕替尼，是恒瑞2014年上市的创新药，用于晚期胃癌的治疗。吡咯替尼在2018年上市，这个药是针对乳腺癌her2阳性的的患者。这两款药作为肿瘤药的第二代产品，也就是自主创新的小分子化药。
第三类是肿瘤免疫学，现在炒得非常热的免疫治疗。免疫治疗，通俗的讲就是人身体里面有T细胞，T细胞是目前所有的人存在的自身免疫细胞，人体可以通过免疫细胞去杀伤肿瘤细胞或者感染病灶。通过PD-1、PD-L1或者这类药物，提高T细胞的功能，从而去杀伤肿瘤细胞。所以从某种角度来说，我们提高了人体的免疫功能，去做杀伤肿瘤的机制。
恒瑞的PD-1也已经上市，作为现在最主流的免疫治疗方式，PD-1在国际上为代表的的O药，K药有10几个适应症，几乎覆盖肿瘤的所有领域。
从上面的国内肿瘤行业的进展来看，恒瑞现在处于第二代到第三代的阶段，我们先看看阿帕替尼这个药。阿帕替尼是国内成功上市的首个治疗晚期胃癌的小分子口服靶向药物。实验组生存期中位数是6.5个月，安慰剂组是4.7个月，提高了约2个月的生存期。对于晚期胃癌来说，2个月算是一个不错的数据，从很多医生朋友口中问到，很多肿瘤的改善就是从延长2个月，2个月一直延长到5年以上，最典型的就是肺癌，10年前肺癌的治疗几乎1年内都会死亡，现在随着药品的不断迭代出来，2个月，2个月的延长，现在晚期肺癌可以提到到5年的生存期了。阿帕替尼这个药还有更大的空间，那就是这个药联合PD-1使用，现在看来对肺癌，肝癌等都有疗效，后面说到PD-1再详细说说阿帕替尼的空间。
吡咯替尼，它是一个抗her2的治疗靶点的小分子药物。这个产品本身也是一个大产品。因为乳腺癌是发病率很高，但是死亡率不高的肿瘤，在美国几乎99%的乳腺癌患者都不会死亡，这种长期用药的肿瘤药都是大产品。
乳腺癌是全球发病率第二位，女性发病率第一位的肿瘤，受众人群非常多。国内大概有30万人。乳腺癌还有一个问题，就是需要不断换药，也就是比如三个月，六个月，肿块有进展了，你要换药，只要换药病人就能活下来。所以乳腺癌通常都是一个药吃一段时间，换另外一个药，不断换来换去，有的患者可能换了十几种乳腺癌的药，换来换去来看哪个药管用，这也说明乳腺癌的各种药之间的差异不太大，或者都有各自对应的患者。
吡咯替尼对比拉帕替尼，拉帕替尼是罗氏的一个同类药物，效果也不错，提高了12个月的生存期。在乳腺癌这个领域，12个月不算长，乳腺癌是一个死亡率不高的癌症。
国际上有很多治疗乳腺癌的小分子药物，价格上都在每个月2万左右，在国内药企有同类仿制药物上市后再谈判，价格低很多。整个国内乳腺癌的市场如果按照年5万计算，预计高达150亿，只是乳腺癌的药品也很多，但是分到吡咯替尼身上也应该不少于20亿，占比约10%以上。
下表是国际和国内发病率最高，死亡率最高的肿瘤药，通常药企选择肿瘤药首选发病率高，死亡率低的产品。两者选其一，也是选择发病率高的肿瘤药进行研发。
一、发病率最高的肿瘤国内和国外都是肺癌。我们国家是个吸烟大国，这个是毋庸置疑的，吸烟跟肺癌还是非常相关。肺癌大部分发现的时候都是晚期。现在通过一些早期筛查的方法，比如CT可以发现小肿块，这一类小肿瘤都是有可能通过手术治愈。但是患者一般都是非常晚期才来看医生，这时医生能做的其实非常少，这就是为什么肺癌的发病率跟死亡率都是第一位。
通过一代、二代、三代的EGFR和免疫治疗，现在肺癌的死亡率逐渐下降。虽然死亡率还是在非常高的位置上，但是也从过去的1年到现在的差不多5年才死亡了。
二、全球来讲，现在乳腺癌的发病率是最高的，这是没有任何争议。乳腺癌是排在女性第一位的发病率，前面也就介绍。但与全球而言，中国的发病率就不一样，第二位是胃癌，我们是一个喜欢吃非常烫的东西的国家，比如麻辣烫，火锅，这是非常不好的习惯。也可能导致胃癌高发。
三、中国死亡率第二位的是肝癌，中国是乙肝流行大国，对医生而言，乙肝、肝硬化、肝癌三部曲，这是毋庸置疑的非常棘手的问题。
下面是恒瑞的肿瘤药研发管线，这个数据是18年初的，比如PD-1已经上市，时间稍微有点不准，可以从这个管线看出，恒瑞对应的研发方向就是上图中的发病率高的肿瘤疾病。
一、霍奇金淋巴瘤，霍奇金淋巴瘤在国外是FDA已经获批适应症了，后面两个是中国非常独特的肿瘤，鼻咽癌。鼻咽癌在国外发病率相对较低，整个福建沿海是鼻咽癌的高发地，由于EB病毒导致的为主。值得一提的是，信立泰的一款引进产品nana也是治疗EB病毒导致的鼻咽癌产品。
二、肝癌。肝癌病人早期可以通过手术治愈，但是在晚期，目前药物治疗效果都欠佳。索拉非尼是非常早期的治疗肝癌的药物，单药治疗有效率只有3%左右，100个人里面有3个人获益。现在免疫治疗的单药的有效率是在14%到17%左右。恒瑞的PD-1联合阿帕替尼在肝癌领域也在做临床，到时候看看有效率能提高多少，后面会提到，如果PD-1联合用药会比单药普遍效果好，那么PD-1就会让整个肿瘤行业变小，成为单药的噩梦。
三、肺癌，恒瑞也在联合阿帕替尼在非小细胞肺癌当中去研究。联合治疗的有效率有传闻达到41%左右，这个数据如果真是这样那就很厉害，这些最终的效果也要到最后临床之后才能获知，但是从现在看来，阿帕替尼联合PD-1对非小细胞肺癌应该是有效，这个无疑问。
从以上的判断分析，PD-1作为恒瑞逐渐扩大适应症的广谱抗癌药，尤其和阿帕替尼联用，在很多肿瘤中都会用到，那么整个PD-1和阿帕替尼可能极限会覆盖超过100万的患者（整个国内肿瘤患者约500万），国内当前肿瘤患者的年平均费用是2万元消费，如果这些患者每年消费2万，整个市场也有200亿，即便恒瑞只能覆盖5%的患者约25万人，整个市场也能做到50亿，这也就是恒瑞肿瘤领域厉害的地方。也是市场给与高估值的主要体现。
我个人认为按照恒瑞的销售能力和研发能力，如果可以用PD-1和阿帕替尼，吡咯替尼联用有更多的患者，那么联用部分产生的收入不应该低于50亿元，有可能会达到100亿元。毕竟这样的治疗方案确实有效，而且覆盖面也确实很广。但是果真如此的话，国内很多现在的肺癌，肝癌，胃癌等靶向药物的市场空间也会被大幅度压缩。
从上面的肿瘤药恒瑞的分析看到，恒瑞几乎覆盖了所有发病率高的肿瘤类的靶点，在肿瘤这个领域确实强劲，也不愧是国内肿瘤创新药的王者。
