【ZT】斯坦福大学Ron Dror教授小组JCTC论文：自适应采
采用分子动力学方法模拟有机小分子与生物靶标的自发结合过程，可以药物发现提供结合位点、结合模式、结合路径等诸多的信息。然而囿于模拟体系的大小及硬件条件，绝大部分常规分子动力学模拟所能达到的时间尺度远小于生物中小分子与靶标结合的时间尺度，使得小分子与大分子结合过程难以准确描述。
近日，斯坦福大学的Ron Dror教授课题组在美国化学会出版的Journal of Chemical Theory and Computation杂志上发表了题为“How Effective Can Adaptive Sampling Methods Capture Spontaneous Ligand Binding?”的文章（DOI: 10.1021/acs.jctc.8b00913），探讨了无需事先知道小分子结合位点或结合模式的自适应采样（adaptive sampling）方法，用于研究小分子与生物大分子的结合过程。研究发现：相比传统的长时间分子动力学模拟，自适应采样方法并不能更快地给出结合构象，但可以更有效地鉴定出多个可能的结合位点，并且能够提供更多的结合路径的特征。
自适应采样方法是一种启发式的算法，其进行多轮模拟。每一轮模拟体系的初始设置则根据先前的模拟结果进行决定。在典型的自适应采样方法中，每一轮同时进行多个、相互独立的分子动力学模拟样本；随后通过机器学习的方法，根据模拟获得的轨迹构建统计模型，以了解配体的行为特征；最后，根据统计模型，蛋白/配体将从“最感兴趣的”位置进行新一轮的模拟。
图1、自适应采样（adaptive sampling）。系统由多个独立的分子动力学模拟样本组成，每个样本中包含有多个相同的配体分子。随后通过对模拟轨迹进行聚类，并对统计模型进行修正。通过对每一类进行打分，挑选出下一轮进行模拟的类。通过对挑选出来的类构建新的模拟体系，开启下一轮的分子动力学模拟。
研究者在两个体系（Trypsin-Benzamidine和β2AR-Dihydroalprenolol）对比了自适应采样和传统的分子动力学模拟对结合过程的预测。Trypsin-Benzamidine是胰蛋白酶-苯甲脒体系。该体系中配体结合位点暴露在溶剂中，并且结合前后构象变化较小，因而常用来作为蛋白-配体结合过程研究方法的评价体系。β2AR-Dihydroalprenolol是β2肾上腺素受体-二氢阿普洛尔（DHA）体系。β2AR是一种G-G偶联受体，配体结合位点位于胞外部分，并且离溶剂有15 Å的距离。由于包含磷脂双分子层，配体很容易进入磷脂分子层中并且难以出来，该体系也更为真实、复杂。
作者的模拟表明，自适应采样的方法能够正确的鉴定出配体的结合路径以及结合过程的中间态。由于将配体反复的置于感兴趣的区域，自适应采样的方法可以更好地表征出所有可用的结合路径。而在传统的分子动力学模拟中，由于一旦配体结合在蛋白上，则难以离开蛋白表面，因而可能需要更长的模拟才能观测到这一过程。
然而自适应采样的方法通常并不能更快地模拟出结合构象。因为自适应采样的方法需要更大的资源来进行模拟，而相同的资源下进行传统的分子动力学模拟也能获得较好的结果。特别是当研究目标仅是获得蛋白-配体的结合构象，自适应采样可能是一种性价比不高的方法。此外自适应采样方法不能在没有后续分析的情况下，准确的识别出蛋白-配体的结合构象。相比于准确识别结合构象，自适应采样的方法更适合去发现可能存在的别构位点。
图2、(a) Trypsin-Benzamidine体系中模拟构象与晶体构象的均方根差（RMSD）；(b) β2AR-dihydroalprenolol体系中模拟构象与晶体构象的均方根差（RMSD）；(c) 两个体系中观察到结合事件累积数（hub、populations、counts是三种在自适应采样中使用的打分函数）。
自适应采样属于一种探索-利用困境（exploration-exploitation dilemma）的算法。在未知配体结合位点的情况下，自适应采样以探索为主。通过探索更大、未确定的空间（蛋白-配体相互作用），来寻找到少部分关注的区域（配体结合位点）。导致了较高的模拟成本（采样时间长）。而然对于需要广泛探索蛋白-配体相互作用的问题（例如：别构位点的鉴定），自适应采样则可以给出较好的结果。研究者可以结合自适应采样对潜在位点预测的优势和更好对位点利用的方法，获得真实的结合模式。
参考文献：
Betz, R. M.; Dror, R. O. How Effectively Can Adaptive Sampling Methods Capture Spontaneous Ligand Binding? J. Chem. Theory Comput. 2019, 15 (3), 2053–2063. DOI: 10.1021/acs.jctc.8b00913
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