阿尔茨海默病新药研发进展——Donanemab

2023年5月3日，国际制药巨头礼来公司公布了阿尔茨海默病（AD）治疗药物Donanemab III期临床研究 TRAILBLAZER-ALZ试验的顶线结果。

研究结果显示，接受Donanemab治疗的患者中有近一半（47%）的受试者在1年内没有临床进展（定义为CDR-SB评分没有下降），而安慰剂组中这一比例为29%。

此外，与安慰剂相比，Donanemab治疗减缓了35%的临床认知功能减退，并减少了40%的日常生活能力下降。

该项3期临床研究达到了主要终点和所有评估认知和功能下降的次要终点。

该消息如同一颗重磅炸弹，引发了全球广泛关注。礼来公司股票也因此大涨近6%，市值增加256亿美元。

国际不少媒体报道了此消息，部分媒体也采访了业内专家对Donanemab及其研究结果的看法。

疗效令人鼓舞

英国痴呆研究所所长Bart De Strooper教授称，

“对于AD学术界和全球数百万受这种疾病影响的人来说，这是一个非常令人兴奋的消息。看到第二种抗淀粉样蛋白药物在试验中取得成功是非常令人鼓舞的，特别是使用完全不同的方法。我们需要等待夏天公布完整结果，以更详细地评估数据。”

苏格兰阿尔茨海默病痴呆研究中心主任Tom Russ博士表达了类似的看法，

“Donanemab试验的结果非常受欢迎，并将给许多痴呆患者及其家人带来一些急需的希望。但顶线结果没有给出太多细节，在夏季发布完整结果将非常有帮助。”

英国布里斯托尔大学神经科副教授Liz Coulthard博士谨慎地表示，“从表面上看，这些数据看起来是积极的，但我们需要看到完整的数据集。”

此外，也有一些专家注意到了Donanemab的治疗效果可能因患者基线tau蛋白水平不同而有所不同。

伦敦大学学院（UCL）英国痴呆研究所组长Marc Busche博士说，

“该研究表明高β淀粉样蛋白但tau负荷较低的阿尔茨海默病患者的认知能力下降显著减缓了35%。值得注意的是，在高tau蛋白负荷的患者中，治疗的益处减少，这表明这些致病蛋白之间存在潜在的相互作用。”

Donanemab和年初已获FDA批准的治疗药物Lecanemab相比，谁将更胜一筹？

对此，英国UCL认知障碍诊所神经科顾问和临床主任Cath Mummery博士说，

“很难将这种药物与lecanemab或aducanumab进行比较，因为不同的研究设计存在差异，但总体结果至少同样好，亚组的结果更令人印象深刻。”

从披露的研究数据可以看到，尽管两个产品的III期研究纳入的都是早期AD患者，即包括AD源性MCI以及轻度AD痴呆，然而两个研究在试验设计上存在多方面的差异，包括入组标准，研究主要和次要终点评估方法上不尽相同。

就两者唯一共同使用的终点指标CDR-SB量表的改善情况而言，尽管Donanemab相较于安慰剂在中等tau蛋白人群中延缓36%的认知下降，但对于整体人群（即中等+高tau蛋白负荷人群），这一数值仅为29%，而在Lecanemab的研究中，对整体人群延缓认知功能下降比例为27%。

因此，仅就以上数值而言，并不能表明Donanemab的疗效绝对优于Lecanemab。

副作用令人担忧

除疗效数据之外，礼来公司的新闻稿中也披露了产品的部分安全性数据。III期顶线数据表明，Donanemab治疗淀粉样蛋白相关成像异常（ARIA）的发生率与2期研究一致。

具体来说，ARIA包括两种：

ARIA-E（脑水肿）：Donanemab治疗组发生率为24.0%（其中症状性ARIA-E发生率为6.1%）安慰剂组发生率未披露；

ARIA-H（出血）：Donanemab治疗组发生率为31.4%，安慰剂组为13.6%

此外，在该研究中，严重ARIA的发生率为1.6%，包括2名受试者其死亡归因于ARIA，第三名受试者在严重ARIA事件后死亡。

对比此前发表的Lecanemab的II期和III期研究安全性数据，Donanemab的安全性特征似乎更令人担忧。

对此，英国爱丁堡大学脑科学中心副主任、英国痴呆研究所组长Tara Spires-Jones教授说，

“重要的是要注意，治疗相关的严重罕见副作用脑水肿和出血，似乎导致试验中3名受试者死亡。监管机构将不得不决定治疗的获益是否超过这些风险。”

下一步还需要做些什么？

在获得阳性数据之后，礼来公司已计划将于今年上半年向监管机构FDA递交上市申请。

除了可预期的与FDA的密切沟通，等待是否可获得最终上市之外，对于Donanamab似乎还有更多的事情等待着它。

正如阿尔茨海默病协会研究副主任Richard Oakley博士说的那样，

“我们需要监管机构尽快做出决定。但这并不是故事的结束。我们不能最终遇到这样一种情况：有新药被批准，但人们无法在痴呆病程的早期就获得这些药物，而只有早期患者使用这些药物效果才最好。我们需要更准确，更早的痴呆诊断。”

除了早期诊断，安全性监测，增加更多检测和评估相关的投入也是未来将被提上日程的。

对此，伦敦玛丽女王大学（QMUL）神经病学家Charles Marshall博士说：

“当完整的结果作为论文发表时，我们将能够开始仔细平衡风险和收益，这将为决定是否应该常规给予阿尔茨海默病患者Donanemab治疗提供信息。

为了实现这一目标，我们还需要在能够提供准确诊断的痴呆诊所、输液治疗和适当的安全监测方面进行大量新的投资。没有这一点，现有的医疗不平等就会加剧，因为只有少数住在大型教学医院附近的患者才能受益。”

主要参考资料：

1.expert reaction to statement by Lilly saying that Alzheimer’s drug donanemab succeeds in Phase III trial. https://www.sciencemediacentre.org/

2.Lilly's Donanemab Significantly Slowed Cognitive and Functional Decline in Phase 3 Study of Early Alzheimer's Disease | Eli Lilly and Company

3.van Dyck CH, Swanson CJ, Aisen P, Bateman RJ, Chen C, Gee M, Kanekiyo M, Li D, Reyderman L, Cohen S, Froelich L, Katayama S, Sabbagh M, Vellas B, Watson D, Dhadda S, Irizarry M, Kramer LD, Iwatsubo T. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease. N Engl J Med. 2023 Jan 5;388(1):9-21.