细胞信号传导cell signaling｜译
最近重新学习细胞信号同路，找到了一个网站，像教科书一样，内容条理清楚，很有帮助。我把信号传导相关的4个章节整理在一起，全文翻译如下。另外该网站还有课后习题，也值得学习，原文链接在文末，有基础的同学可以直接去看。
1. 细胞信号传递（cell signaling）
1.1 细胞信号传递（cell signaling）定义
细胞信号是指我们身体中细胞之间以及细胞自身存在的庞大的通信网络。
细胞在构建帝国的时候，需要源源不断的原材料，像我们造房子需要砖块一样，不同的是，细胞一直在不停地制造砖块。事实上，信号传递帮助细胞实现了这一神奇的功能。通过信号传递，细胞实现了包括新生儿的发育到针对细菌或病毒的级联免疫应答在内的所有协作。
1.2 细胞信号传递的功能和关键分子
生命之所以呈现出我们见到的样子，细胞信号传导起到了至关重要的作用。而且，得益于众多细胞以及其中信号分子的全力合作，我们的身体才能实现各种复杂的功能，维持生命的多彩。如此复杂的生命，事实上也依赖于各种介导信号通路的受体以执行特定功能。
1.2.1胞内受体
最常见的信号受体是位于细胞内的胞内受体，通常有两种类型：胞质中的受体和核受体。核受体是一类有着多样化DNA结合结构域的特别的蛋白质，当与类固醇或甲状腺素结合形成复合物后会进入核内，调控特定基因的转录。IP3受体属于另外一种类型，它们位于内质网，可以释放Ca2+，而Ca2+对于我们肌肉收缩以及神经细胞可塑性非常重要。
1.2.2配体门控离子通道
门控离子通道是一类跨越质膜的受体，它们可以帮助亲水的例子通过细胞或小泡的厚厚的脂肪膜。当与神经递质如乙酰胆碱结合，离子（如K+、Na+、Ca2+、或Cl-）就会通过膜，引发神经放电等等诸多维持生命的功能。
1.2.3 G蛋白偶联受体（GPCR）
相对来说，GPCR一直是真核生物中最大、种类最多的膜受体。GPCR真正的特别之处在于它们可以接受各种各样的信号，包括光能量、小肽和糖。而GPCR的作用也是起始于配体和受体的结合。不过，与其他信号通路不同，GPCR介导的配体受体结合会活化G蛋白，继而传导完整的级联酶反应和活化第二信使，从而实现视觉、知觉、炎症和生长等等一系列惊人的功能。
1.2.4 受体酪氨酸激酶
同样的，受体酪氨酸激酶（RTK）是另外一种类型的受体，它们的活性和活化机制多种多样。举例来说，该受体普遍的活化方式是配体结合RTK后，引发后者激酶结构域的二聚化。然后，二聚化的激酶结构域彼此磷酸化，进而引发胞内蛋白结合该磷酸化位点而被活化。RTK的一个重要功能是介导生长通路。当然，复杂信号网络的缺点也在于任何改变都会以不可预料的方式导致疾病或者不受控的生长——癌症。然而，关于细胞信号通路还存在很多未知，好在我们知道这些信号通路传递着非常非常重要的东西。
RTK和GPCR介导的信号传导
1.3 细胞信号传导的3个阶段
从本质来看，细胞与细胞之间的信号传导可以简化为一个细胞生产信号，而靶细胞接收信号。从这个角度来看，信号传导可以分为3个阶段：
首先，信号接收，信号分子结合受体；
然后，信号传导，化学信号导致一系列酶活化反应；
最后，细胞应答。
1.4 细胞信号通路
典型的细胞信号传导要么是机械的要么是生化的，可以发生在局部。根据配体的作用距离可以对细胞信号传导进行分类。疏水型配体具有脂类性质，包括类固醇激素和维生素D3。这些分子可以透过细胞膜扩散至靶细胞内结合胞内受体。而亲水型配体通常由氨基酸组成，它们可以结合细胞表面的受体。相比较而言，这些极性分子可以不借助外力在我们体内的水性环境中传递信号。
结合靶蛋白的信号分子
1.5 细胞信号分子分类
共有5类：
1.5.1 胞内分泌配体，靶细胞分泌的、结合细胞内受体。
1.5.2 自分泌配体，作用于自身或者靶细胞（如免疫细胞）
1.5.3 邻分泌配体，靶向临近细胞（通常称为接触依赖型信号传导）
1.5.4 旁分泌配体，仅作用于附近的靶细胞（如神经递质）
1.5.5 内分泌细胞合成的激素，通常经由循环系统远距离靶向细胞传输信号。
2. 信号传导（Signal Transduction）
2.1 信号传导定义
信号传导是有机体穿过或通过一个细胞进行信号传输的过程。信号传导依赖于称为受体的蛋白质，它们可以接受化学的、物理的或电的信号。化学信号称为配体，由生物体内产生或者来源于环境。不考虑信号类型的话，所有信号必须被传递至全身并穿过细胞膜。这个过程就是信号传导。
典型的信号传导过程
受体蛋白和细胞类型密切相关。每种细胞都会接收各种来自体内和环境的各种不同的信号，它们需要差异化反应从而实现机体的协同作用。不同的蛋白受体传导信号的方式也不相同。一些蛋白通过活化第二信使把信号传递至细胞核或其他细胞器，另一些蛋白利用ATP的能量激活酶从而实现代谢反应。这些不同分子携带信号传递信号的路径就是我们所知道的信号传导通路。
2.2 信号传导通路
信号传导过程中，会涉及很多组分。首先是第一信使，可能是化学信号、电脉冲，甚至物理刺激。然后，细胞膜内的受体蛋白接受信号。接收到信号后，受体蛋白构象发生变化，从而与其周围的分子发生作用。
哺乳动物细胞简化的信号通路
不同的受体蛋白作用方式不同，上图即一个简化的信号通路图。别被这错综复杂的网络吓到。关键是要了解所有的信号通路都有着类似的元件：接收信号的受体蛋白，把信号从细胞膜传递入细胞的蛋白。不同的受体及其产生的第二信使会有很大不同。这取决于它们传导的信号的不同。下面仅举例说明这些信号通路之间的异同。
2.3 信号传导举例
2.3.1 触觉和视觉
和其他的神经信号类似，触觉和视觉等信号转导通路很相似。它们不产生第二信使或把信号转移入细胞内，而是激活受体蛋白从而产生进入细胞的离子流。这导致细胞膜的去极化。正常的细胞膜是有极性的或者说存在跨膜电势，因为细胞不停地将胞内的离子泵到胞外。因为离子是有电荷的，放置在固定的位置，就会产生电势差。如果只有一个受体蛋白被激活，就只有少部分细胞膜去极化。
但是，当你接收到强信号，例如用手指压住皮肤或者突然看到强光，很多细胞的细胞膜会同时完全去极化。这会触发动作电位（神经中信号传导的方式），这是一系列对电位改变敏感的其他受体蛋白共同作用的结果。感觉到电位改变，它们也会释放离子，把信号传导到下一个细胞。
在第一个细胞内传导结束的时候，信号必须跨过突触到达下一个细胞。这需要另外一个信号传导通路来实现。当第一个细胞的动作电位快结束的时候，特异性的受体蛋白会接收信号，触发神经递质的释放。这些小的配体扩散到达下一个细胞的受体蛋白，这些受体蛋白也是门控离子通道。活化后会启动下一个神经的动作电位。通过这样的方式，在几个微秒的时间里，你手指或眼睛的信号就被传送到了大脑。
2.3.2 激素
和触觉、视觉不同，激素是身体自己制造出来调控自身的。激素可以调控身体的很多行为，它们自身通常是另外单独的信号通路控制的。
典型的激素通常是由内分泌腺分泌的，如甲状腺或胰腺。这些激素控制包括代谢和生长在内的所有活动，几乎都是通过配体-受体方式进行信号传导的。生殖器官也释放激素，为机体生育做准备。它们作用方式都类似，如下所述。
内分泌腺细胞被触发后会释放早已储存在胞内的激素。通常是把储存有激素的小泡推到细胞膜，然后把激素释放至胞间空隙。毛细血管或小的血管流经这些间隙，带走激素，循环至全身。
特定的细胞具有特定的受体，接收到信号后会激活不同的信号通路。举例来说，胰岛素可以促进肌肉细胞储存葡萄糖，却控制肝细胞停止生产葡萄糖。如此可以控制血液中葡萄糖的总量。不同组织中的细胞受体可以结合相同的配体，但是采用不同的信号传导通路：在肌肉细胞中激活的信号通路增加了细胞膜上的葡萄糖转运体；在肝细胞中激活的信号通路关闭了合成葡萄糖的关键酶。
3. 细胞信号传导类型和阶段
3.1 细胞信号传导类型
根据信号传导路径的长短和信号发送细胞与接收细胞的距离，可以把信号传导分成5类（见1.5节）。
胞内分泌类型信号局限在单个细胞内，细胞采用这样的方式协调和控制几乎所有情况下的生化反应。
自分泌类型信号不一定在产生信号的细胞内部，但仍然主要作用于细胞自身，对临近的靶细胞也会有影响，常见于免疫细胞。
邻分泌信号由细胞产生，作用于它能够接触到的靶细胞。信号传递于相同蛋白和分子包围的细胞之间，这是保证同一组织内各个细胞协同反应的典型作用方式。
旁分泌信号仅传递于非常临近的细胞之间。最典型的例子是神经细胞。神经细胞传递信号给下一个神经细胞时，会释放神经递质分子，这样下游细胞会起始并继续传递信号。这种信号只能传递很短的距离。
激素信号可以长距离作用。通常人体的内分泌腺分泌激素，经血液循环，影响全身各种不同类型的细胞，已达到共同的目的。
再看一下这张图：同一个细胞中多种信号通路以及这些信号通路引发的生化反应。
信号传导同路
3.2 细胞信号传导的不同阶段
因涉及的受体和信号分子的类型和种类的不同，细胞信号转导可以千差万别。不过，典型的作用模式存在于几乎所有的信号转导过程中。
首先，细胞被置于可以触发信号传导的环境或条件中。如温度、其他存在的信号，甚至血糖水平的变化。
然后，细胞必须产生信号。一些细胞在接收到刺激后才生产出有活性的信号分子，另外一些细胞则早准备好信号分子（如神经递质），随时可以释放。
当细胞接收到信号，一系列事件会接连发生并导致信号分子释放。一些信号分子仅在产生它的细胞内作用，另一些则被分泌至细胞外寻找其他细胞中的靶蛋白。受体可以结合信号分子，进而传递信号。这个过程包括：蛋白结合信号分子、改变构象、刺激细胞内的某个过程。举例而言，在神经细胞中，当神经递质与细胞表面的受体结合，这些受体构象改变，引发离子流动。继而产生一个可以跨越整个细胞长度的电脉冲，而这个电脉冲是神经细胞传递信号的基础。
细胞信号传导的最后一个步骤是整个系统的复位——恢复至刺激之前的“正常”状态。信号分子会从蛋白受体上解离下来，停止细胞内的信号传导，这样，细胞机器又可以接受下一次的信号传导了。
4. 受体
4.1 受体定义
受体就是可以特异性结合分子的蛋白质。与受体结合的分子通常称为配体（ligand）。配体可以是任何分子，从无机的矿物质到生物产生的蛋白质、激素和神经递质。配体与受体上的配体结合位点结合。结合发生后，受体会改变构象，这种微小的构象改变会导致蛋白功能的变化，随之而来的是一系列的级联反应。
该受体可能会因此变成有活性的酶，结合或者分解特定的分子。也可能引发相关蛋白的系列变化，最终把信息传入细胞内。它们传递的信息可能是代谢调控信息，也可能是感官信号。
受体与配体结合的能力即亲和力。一旦亲和力消失，受体会释放配体，回复到原始的构象，信号传递也就停止了。该过程的快慢取决于受体和配体的亲和力强弱。
其他的分子也可以与受体的配体结合位点结合。如果它们模拟体内自然配体的作用，它们就被称为激动剂。很多药物，包括处方的和未上市的药物，都是合成的激动剂，如模拟内啡肽的激动剂服用后可以产生愉悦的感觉。不过，这些分子往往与受体的亲和力比自然配体与该受体的亲和力更强。这就意味着，这些激动剂与受体结合的时间更长，这也是为什么这些止疼药或类似药物产生耐药性的原因：在较多神经细胞已经被药物封闭的条件下，为了刺激相同数量的神经细胞就需要更高的药物剂量。
还有一些分子是拮抗剂，它们可以结合于受体的配体结合位点但是不引起受体的构象改变。这会完全封锁信号。这种拮抗剂药物可以被用来戒断海洛因或酒精依赖症。信号封闭后接触毒品或酒精就不再带来快感。拮抗剂药物还包括蛇毒中模拟血小板结合蛋白的某种特定蛋白。如果病人体内那些通过结合血小板从而防止出血的受体蛋白失效，会发生内出血和死亡，使用了拮抗剂，会保持血小板的凝血功能。
激动剂和拮抗剂都是制药企业非常兴趣、具备良好成药能力的分子。
4.2 受体的类型
哺乳动物体内有上千种不同类型的受体。由于受体功能上涵盖甚广，根本无法穷举。这些受体通常在细胞信号传导中出现，大量的复杂的信号应答系统都是由受体和配体相互作用所介导的。这些受体中既有跨细胞膜受体，通过与配体结合发生活化，也有免疫系统中用来识别入侵蛋白和分子的受体。下面是一个典型的细胞信号传导示意图。
细胞信号传导
另外一种受体类型是门控离子通道，与配体结合后，会打开一个特异性的通道，允许某种例子特异性地流经细胞膜。如前所述，这会使细胞失去跨膜电势，部分细胞膜去极化。当大面积的细胞，如神经细胞，发生去极化，就会生成动作电位。接下来就是一个电信号的传递，到达神经元末端时，神经元会释放神经递质。然后神经递质作为配体再与下一个神经元的受体结合，延续信号。通过这种方式，信号得以传递，受体蛋白的活性和可逆性在这个过程中起到重要作用。
还有一类受体与配体的亲和力很高，可以用来把细胞锚定在细胞外基质或者其他细胞上。这种受体与配体结合后也会改变构象，报告与其他细胞发生连接的信号。不同生物使用该受体的策略也有不同。多细胞生物使用这些抗体定位细胞，保持联结。单细胞生物则用它们在空间拥挤的情况下传递防御信号。
不同生物中很多受体蛋白是一样的，因为它们经受了漫长进化的考验。
4.3 常见受体举例
4.3.1 胰岛素应答
胰岛素是调节血液中葡萄糖浓度的重要激素。葡萄糖是细胞的主要能源，不过它需要一个特殊的转运分子，Glu4，帮助它进入细胞↓
葡萄糖转运
当血糖水平升高，胰腺中特定的受体感知到这一变化，就会生成胰岛素并将其释放进入血液。几乎人体内所有的细胞都有胰岛素受体蛋白。当这些受体接触胰岛素后，胰岛素就会结合到该受体的配体结合位点，引发受体构象改变，进而通过一系列相关蛋白触发各种反应。这些蛋白产生信号分子促使Glut4向细胞膜运动。当胰岛素存在的时候，Glut4的转移明显变快。装载Glut4的小泡与细胞膜融合、结合葡萄糖、转运入细胞。当胰岛素消失，葡萄糖转运也随之关闭。该过程中，不光有胰岛素受体蛋白参与，还包括了很多其他的受体蛋白。可见受体的作用有多复杂。
4.3.2 味觉应答
味觉神经的受体类型与上面的胰岛素完全不同。部分味觉神经分布在口腔黏膜。摄入的糖、盐或其他分子溶解于唾液，均匀分布于口腔黏膜。不同细胞具有不同的特异性的受体，分别结合相应的配体。这些受体都是门控离子通道，和神经细胞的类似。与配体结合后，离子通道打开，离子自由通过，细胞膜去极化。足够多的配体结合后，单个细胞多个受体被激活，就会发生动作电位。后面的事情我们通过前文的讲述已经知道了。当舌头和大脑之间传递多次此类信号之后，甜味就被我们感知到了。当然，所有这一切，仅仅发生在1秒钟之内。
通过上面的介绍我们大体可以了解细胞信号传导的基本机制和复杂程度。但是还远远不够，为了有更清晰的认识，还要深入了解更多信号通路。
下面简单列举了两个信号通路的分类，感受一下信号通路的复杂程度。后面更文会进一步介绍。敬请期待。
维基百科分类：
Akt/PKB signalling pathway
AMPK signalling pathway
cAMP-dependent pathway
Hedgehog signalling pathway
Hippo signalling pathway
Insulin signal transduction pathway
JAK-STAT signalling pathway
MAPK/ERK signalling pathway
mTOR signalling pathway
Nodal signalling pathway
Notch signalling pathway
PI3K/AKT/mTOR signalling pathway
TGF beta signalling pathway
TLR signalling pathway
VEGF signalling pathway
Wnt signalling pathway
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参考链接：
3. TypesandStagesofCellSignaling
4. Receptor
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