2022-11-16

Nat Nanotech | 纳米颗粒升级为对顽固性肿瘤提供杀伤性Sting

原创 图灵基因 图灵基因 2022-11-16 10:11 发表于江苏

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STING（干扰素基因刺激因子）是一种帮助免疫系统检测感染和癌细胞的适应蛋白。刺激STING的药物（STING激动剂）可以增强免疫系统检测癌细胞的能力。然而，STING激动剂的临床应用受到限制，因为这些小的水溶性分子在足够浓度下到达肿瘤的能力较差，它们会被肾脏迅速清除。此外，STING激动剂可能对正常细胞有毒性。

近期发表在《Nature Nanotechnology》杂志上的一篇题为“Zinc cyclic di-AMP nanoparticles target and suppress tumours via endothelial STING activation and tumour-associated macrophage reinvigoration”的文章报告了一种名为ZnCDA的纳米粒子聚合物的设计和开发，该聚合物具有强大的肿瘤靶向能力，它封装了一种在细菌中发现的核苷酸信使分子，称为环二腺苷酸（CDA），这是一种有效的STING激动剂。这项研究是由来自芝加哥大学（UChicago）、德国汉堡大学艾本多夫医学中心（UKE）、北卡罗来纳大学教堂山分校以及北京大学和清华大学的癌症专家和化学家合作进行的。

研究人员使用一组不同的临床前癌症模型，表明当静脉注射ZnCDA时，CDA会在全身血液循环中停留很长一段时间，单剂量即可有效靶向肿瘤。ZnCDA通过破坏血管内皮细胞发挥作用，血管内皮细胞为肿瘤供血，导致纳米颗粒在肿瘤中积聚。

ZnCDA靶向称为肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的免疫细胞，以影响抗原处理和呈递的关键免疫机制，进而调节T细胞对肿瘤细胞的反应。此外，ZnCDA协同增强了放疗和免疫检查点阻断免疫疗法的疗效，增强了胶质瘤对放射治疗的反应，并克服了某些胰腺癌对免疫治疗的耐药性。

“这是医学和无机化学之间的一次不同寻常的合作，以解决传统疗法难以解决的肿瘤治疗的需求。”芝加哥大学放射与细胞肿瘤学主席、Daniel K. Ludwig杰出服务教授、医学博士Ralph Weichselbaum说。“我们能够提供一种免疫刺激物，它本身具有抗肿瘤活性，并使放疗和免疫疗法能够治愈这些肿瘤。”Weichselbaum团队和其他人的早期研究表明，缺乏STING的小鼠在免疫治疗或高剂量辐射后，对癌症没有产生有效的免疫反应。

林文斌博士，芝加哥大学James Franck化学教授，专注于构建用于癌症药物输送的纳米颗粒。林博士已经开发出了纳米级配位聚合物（NCP），该聚合物具有无毒的磷酸锌核，并被脂质层包围。这些NCP可以被设计用于控制释放，从而进一步增加到达和积聚在肿瘤中的药物量。

“这是一项独特的技术，非常适用于输送多种药物制剂。我们已经知道如何修饰表面，使它们能够在血液中循环，而不会被巨噬细胞吞噬。”林说。

林成立了一家名为Coordination Pharmaceuticals的初创公司来开发NCP，并对其临床应用感到兴奋。“这具有巨大的潜力，因为我们不局限于单一的化合物。我们可以在同一NCP中配制其他核苷酸并使用其他药物。”他说，“这项技术是通用的，我们正在探索优化配方的方法，以将更多的NCP候选药物投入临床试验。与大型制药公司相比，小型初创公司可以在更短的时间内推进临床候选药物。”

在当前的研究中，Weichselbaum和Lin的团队在NCP中添加了CDA。CDA触发STING通路，增强宿主的先天免疫反应。增强的免疫反应通过抑制肿瘤生长、防止转移、破坏肿瘤血管、增加肿瘤中药物的积累以及增强TAM的抗原呈递来攻击肿瘤，从而对抗癌症。

“这是这些纳米制剂的绝妙之处。我们能够封装一种STING激动剂，这种激动剂非常有效，可以促进先天免疫和适应性免疫。”Weichselbaum说。