耗竭T细胞的特征——“代谢不足”
参考：https://mp.weixin.qq.com/s/g2H6TChcpt39PebDqloD9g
【正常状态下】
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原始T细胞主要通过氧化磷酸化产能，但在激活后，则通过PI3K-Akt-mTOR通路的调控而发生代谢改变以支持其分化为效应性T细胞，从而转变为依赖于有氧糖酵解供能以支持其快速的分化和发挥效应。与之相对应的，抗原清除后持续存在的记忆性T细胞代谢特征表现为高水平的氧化磷酸化和自噬。
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在效应T细胞中，T细胞受体(TCR)信号促进线粒体分裂并导致较低的呼吸活动。相比之下，记忆T细胞含有相对较大的线粒体质量，线粒体具有融合的超微结构和相对较高的备用呼吸能力(SRC)；这些特性被认为是在没有抗原刺激的情况下支持这些细胞的生存。
耗竭型T细胞的特征包括：
- 抑制性受体表达升高
- TCR受刺激后效应降低
- 增殖能力降低
- 代谢不足与线粒体呼吸功能和糖酵解抑制
- 内质网压力信号反应升高
T细胞代谢重编程对T细胞分化和效应的重要性，提示代谢不足可能会加剧耗竭型T细胞的生成。
有研究表明，耗竭型T细胞并非是从终末期的效应性T细胞转变而来，而是从记忆性T细胞前体而来，这意味着持续的或被扰乱的T细胞激活信号可以阻碍记忆性T细胞分化并促进耗竭型T细胞分化表型。
耗竭型T细胞是一类具有异质性的细胞群，具有不同分化阶段和对应的特征。
- 早期耗竭型T细胞可以被PD-1抗体等免疫检查点抑制剂（immune checkpoint blockade, ICB）逆转后而恢复一定的增殖和免疫效应力
- 终末期阶段的耗竭型T细胞即使抗原刺激消失也会特征性的持续表达抑制性受体，增殖能力和效应力也极低，也不能被PD-1抑制剂治疗而恢复其抗肿瘤或抗病毒效能。
导致细胞分化为耗竭T细胞的因素
1. 慢性TCR刺激
2. 营养剥夺
a. 肿瘤细胞消耗葡萄糖增多
b. DC，MDSC，TAM高表达IDO，氨基酸缺失（特别是精氨酸和色氨酸）
3. 细胞因子环境
a. Treg产生IL10、IL35、TGFb
b. TAM
c. MDSC
4. 暴露于免疫抑制分子
5. 低氧（缺氧或假性缺氧）
6. 有害代谢物
a. 乳酸堆积
b. 脂质积累：促进脂质分解代谢可显著提高CD8+ TILs在小鼠黑色素瘤模型中的效应功能和肿瘤的杀伤活性
c. 钾：高水平的细胞外钾已被证明会阻碍效应功能和CD8+TILs中的PI3K-Akt-mTOR信号。出乎意料的是，肿瘤间质液中升高的钾水平可能会促进TILs获得干细胞特性，进而通过促进自噬、独特的代谢程序和调控衰竭和效应功能的基因组位点组蛋白乙酰化的降低来保护CD8+TILs的抗肿瘤能力。
在慢性LCMV感染过程中，PD-1信号被证明可以阻断有氧糖酵解，并诱导病毒抗原特异性的CD8+T细胞代谢损伤表型。
尽管来自肿瘤或慢性感染的耗竭型T细胞的发育过程不同，耗竭型T细胞不仅共享一个核心分子程序，而且表现出类似的代谢表型，如糖酵解活性和OXPHOS降低，以及线粒体适应性减弱。
PD -1诱导的线粒体功能障碍可能是转录调节因子Bhlhe40下调的结果，而Bhlhe40对于维持B16黑色素瘤模型中TILs的线粒体适应度和活跃的染色质结构至关重要。
