5+单基因在黑色素瘤亚型预后差异

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今天跟大家分享的是2020年2月发表在Journal of Clinical Medicine（IF：5.69）杂志上的一篇文章Opposite Roles of BAP1 in Overall Survival of Uveal Melanoma and Cutaneous Melanoma。在文章中作者基于TCGA数据库，对UM/CM病例作K-M分析、Cox回归，然后筛选共表达基因进行基因网络分析，对BAP1在UM和CM中的不同作用探索潜在的机制。

Opposite Roles of BAP1 in Overall Survival of Uveal Melanoma and Cutaneous Melanoma

BAP1在葡萄膜黑色素瘤(UM)和皮肤黑色素瘤(CM)总生存期中的相反作用

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一.研究背景

BRCA1相关蛋白1（BAP1）的种系突变使个体易患癌症，包括葡萄膜黑色素瘤（UM）和皮肤黑色素（CM）。BAP1丢失在UM中很常见，并且预后较差。BAP1丢失在CM中很少见。且BAP1在两者中作用不同，基于此展开研究。

二.分析流程

分析流程

三.结果解读

1.在UM患者中，低水平的BAP1 mRNA或BAP1的丢失表明患者的生存质量显著下降

作者先后将UM肿瘤病例数据按中位数（50％mRNA水平）分为BAP1低水平mRNA组和高水平mRNA组；还有按三分位数分为低中高三组。数据作单变量Cox回归分析（如表1）。

表1.使用单变量Cox回归模型分析预测BAP1mRNA或拷贝数变异(CNV)葡萄膜黑色素瘤(UM)和皮肤黑色素瘤(CM)患者的OS

随后对CM\UM分别作了Kaplan-Meier生存分析（图1）。

作者先将UM组分别按mRNA水平中位值、三分位值做了两组生存分析，验证了UM的不良预后与BAP1 mRNA水平的降低相关（图1a，b）。

又对UM组做了其中BAP1 CNP（拷贝数变异）的生存分析，同样证实，BAP1 mRNA水平的降低预示UM的不良预后（图1c）。

对CM组做了类同的生存分析（图1d，e，f），结果证实：随着BAP1 mRNA水平的降低，CM的预后良好，在UM中截然相反的结果。

图1.UM/CM的K-M生存曲线

2.UM患者多变量Cox回归分析

作者使用多元Cox回归模型分析年龄，性别和肿瘤发展分期对与BAP1相关的整体生存的影响。单因素分析表明，在UM组中，年龄而非性别或分期）与总体生存率显着相关。  所有这三个因素都用于调整BAP1的影响；在调整诊断年龄、性别以及肿瘤分期后的多变量Cox模型（表2）。

表2.多变量Cox模型预测UM/CM患者BAP1的mRNA水平

3.CM患者多变量Cox回归分析

作者接着研究了BAP1mRNA水平是否与诊断年龄相关。线性回归分析表明，CM中BAP1 mRNA（RSEM）水平与诊断年龄显着相关（β= 15.8，p <0.001）（图2a）。当患者分为年轻组（≤50岁）和老年组（> 50岁）时，老年组的平均值显着高于年轻组(表3）。

相比之下，在UM患者中，随着年龄的增长，BAP1 mRNA呈非显着下降趋势（p = 0.16，线性回归）（图2b）当在不同年龄层（≤50岁和> 50岁）中进行Cox分析时，BAP1 mRNA是存活的重要预测指标仅在老年组中有效，而在青年组中则无效（表3）。

图2.在CM (a)和UM (b)中，BAP1 mRNA随年龄的表达变化趋势，CM肿瘤按中位mRNA Z评分(±2.0)进行分组，筛选BAP1共表达基因 表3.在CM年龄特异生存分析中诊断年龄与BAP1mRNA水平的相关性4.CM和UM中BAP1的差异和共享分子网络

为了了解UM和CM中BAP1功能的潜在机理，作者用cbioportal-embedded MeMo软件分别分析BAP1在两种肿瘤中共表达网络分析。UM和CM共享了39个共同表达的基因，所有这些都表现出相同的调控方向（表S4）。分子网络分析表明，BAP1与CM和UM中非常不同的分子分布有关。

表S4.在UM和CM与BAP1共表达的部分基因

BAP1在UM和CM患者的总体生存中起着截然不同的作用。这是一个新发现，在CM患者中，尤其是在老年患者中，低BAP1 mRNA水平与更好的总体生存率显着相关。这些结果可能反映出不同的致癌信号如何影响这两种类型的黑色素瘤中的BAP1功能。

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