新生儿黄疸

新生儿胆红素代谢特点（因此生理性黄疸非结合胆红素多见）：

1. 胆红素生成较多（新生儿8.8mg/kg，成人3.8mg/kg；新生儿溶血）
2. 转运胆红素的能力不足（尿少，血液酸性，白蛋白结合能力下降；低蛋白血症）
3. 肝功能发育未完善（葡萄糖醛酸转移酶少；肝功能发育不成熟）
4. 肠肝循环的特性（肠道菌少，转为粪便胆原能力差，肠肝循环增加；肠道内缺乏正常菌群，排泄能力不足）
5. 缺氧、饥饿、低血糖、寒冷等使黄疸加重（影响代谢）

胆红素代谢示意图

生理性与病理性黄疸鉴别：

 新生儿病理性黄疸 四过一复现：过早、过快、过重、过长、退而复现 病理性黄疸（pathologic jaundice）又称为非生理性高胆红素血症(non-physiological hyperbilirubinemia)。病理性黄疸相对生理性黄疸而言是血清胆红素水平异常增高或胆红素增高性质的改变，某些增高是属于生理性黄疸的延续或加深，而更重要的是要积极寻找引起其增高的原发病因，及时干预，预防胆红素脑损伤的发生。

出现下列任一项情况应该考虑有病理性黄疸：
①生后24小时内出现黄疸；
②血清总胆红素值已达到相应日龄及相应危险因素下的光疗干预标准(见图6-11)，或超过小时胆红素风险曲线的第95百分位数(见图6-10)；或胆红素每日上升超过85μmol/L(5mg/dl)或每小时>0.5mg/dl； 【贺银成：足月儿大于221umol/L，新生儿大于257umol/L；或速度大于85umol/l/d】
③黄疸持续时间长，足月儿>2周，早产儿>4周；
④黄疸退而复现；
⑤血清结合胆红素> 34μmol/L(2mg/dl)

病因分类：

胆红素生成过多

红细胞多、形态异常、新生儿败血症（毒素破坏红细胞）、新生儿溶血症、肠肝循环增加(母乳性黄疸)

同族免疫性溶血：血型不合溶血病
感染：细菌、病毒感染
红细胞增多症、G-6-PD缺乏症
血管外溶血：头颅血肿、颅内出血
血红蛋白病、红细胞形态异常
肠肝循环增加：消化道畸形、母乳性黄疸（一般认为，新生儿小肠内的β-葡萄糖醛酸酐酶含量多（经过检测确认），活性高。这种主要来源于母乳的酶，可催化结合胆红素变成未结合胆红素，此过程在新生儿小肠内进行，加上小儿肠蠕动相对慢，使大量应排泄的胆红素被这种酶解离成未结合胆红素，吸收增加，即出现母乳性黄疸。）

肝脏胆红素代谢障碍

新生儿窒息（缺氧及感染）、甲低、先天性（Crigle-Najjar综合征~先天性UDPGT即葡萄糖醛酸转移酶缺乏、Gilbert综合征~先天性非溶血性未结合胆红素增高症、Lucey-Driscoll综合征~家族性暂时性新生儿黄疸）

胆汁排泄障碍

新生儿肝炎、胆道闭锁、先天性胆总管囊肿、Dubin-Johnson综合征（结合胆红素在肝细胞内转运和排泄障碍）

新生儿黄疸(neonatal jaundice)，也称为新生儿高胆红素血症(neonatal hyperbilirubinemia)，是因胆红素在体内积聚引起的皮肤或其他器官黄染，是新生儿期最常见的临床问题，超过80%的正常新生儿在生后早期可出现皮肤黄染；新生儿血清胆红素超过5~7mg/d(成人超过2mg/d)可出现肉眼可见的黄疸。未结合胆红素增高是新生儿黄疸最常见的表现形式，重者可引起胆红素脑病(核黄疸)(详见本章第十节)，造成神经系统的永久性损害，甚至死亡。

【胎儿和新生儿胆红素代谢的生理】

在胎儿期，肝脏相对不活跃，胎儿红细胞破坏后所产生的胆红素主要由母亲肝脏处理。如胎儿红细胞破坏过多，母亲肝脏不能完全处理所有的胆红素，脐带和羊水可呈黄染；此外，当骨髓和髓外造血不能满足需要时，可出现胎儿贫血。胎儿肝脏也能处理少量胆红素，但当胎儿溶血而肝脏处理胆红素能力尚未成熟时，新生儿脐血中也可以检测到较高水平的胆红素。

在新生儿期，多数胆红素来源于衰老红细胞。红细胞经单核巨噬细胞系统破坏后所产生的血红素约占75%，它与其他来源的血红素包括肝脏、骨髓中红细胞前体和其他组织中的含血红素蛋白，约占25%。血红素在血红素加氧酶(hemo oxygenase)的作用下转变为胆绿素，后者在胆绿素还原酶(bilverdin reductase)的作用下转变成胆红素；在血红素转变至胆绿素的过程中产生内源性的一氧化碳(CO)，故临床上可通过呼出气CO的产量来评估胆红素的产生速率。1g血红蛋白可产生34mg(600umol)未结合胆红素。

胆红素的转运、肝脏摄取和处理:血中未结合胆红素多数与白蛋白结合，以复合物形式转运至肝脏。未结合胆红素与白蛋白结合后一般是“无毒的”，即不易进入中枢神经系统。但是，游离状态的未结合胆红素呈脂溶性，能够通过血-脑屏障，进入中枢神经系统，引起胆红素脑病;某些情况如低血白蛋白水平、窒息、酸中毒、感染、早产和低血糖等，可显著降低胆红素与白蛋白结合率;游离脂肪酸、静脉用脂肪乳剂和某些药物，如磺胺、头孢类抗生素、利尿剂等也可竞争性影响胆红素与白蛋白的结合。胆红素进入肝脏后被肝细胞的受体蛋白(Y和Z蛋白，一种细胞内的转运蛋白)结合后转运至光面内质网，通过尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶(UDPGT)的催化，每一分子胆红素结合两分子的葡萄糖醛酸，形成水溶性的结合胆红素(conjugated bilirubin)，后者经胆汁排泄至肠道。在较大儿童或成人，肠道胆红素通过细菌作用被还原为粪胆素原(stercobilinogen)后随粪便排岀；部分排入肠道的结合胆红素可被肠道的β-葡萄糖醛酸酐酶水解，或在碱性环境中直接与葡萄糖醛酸分离成为未结合胆红素，后者可通过肠壁经门静脉重吸收到肝脏再行处理，形成肠-肝循环(enterohepatic circulation);在某些情况下，如早产儿、肠梗阻等，肠-肝循环可显著增加血胆红素水平。

【新生儿胆红素代谢特点】

新生儿期有诸多原因使血清胆红素处于较高水平，主要有：

(一)胆红素生成过多

新生儿每日生成的胆红素明显高于成人(新生儿8.8mg/kg,成人3.8mg/kg)，其原因是：胎儿血氧分压低，红细胞数量代偿性增加，出生后血氧分压升高，过多的红细胞破坏；新生儿红细胞寿命相对短(早产儿低于70天，足月儿约80天，成人为120天)，且血红蛋白的分解速度是成人的2倍；肝脏和其他组织中的血红素及骨髓红细胞前体较多，其比例在足月儿和早产儿分别为20%~25%和30%而在成人仅占15%。

(二)血浆白蛋白联结胆红素的能力不足

刚娩出的新生儿常有不同程度的酸中毒，可减少胆红素与白蛋白联结；早产儿胎龄越小，白蛋白含量越低，其联结胆红素的量也越少。

(三)肝细胞处理胆红素能力差

未结合胆红素( unconjugated bilirubin)进入肝细胞后，与Y、Z蛋白结合；而新生儿出生时肝细胞内Y蛋白含量极微(生后5~10天达正常)，UDPGT含量也低(生后1周接近正常)且活性差(仅为正常的0~30%)，因此，生成结合胆红素的量较少；出生时肝细胞将结合胆红素排泄到肠道的能力暂时低下，早产儿更为明显，可出现暂时性肝内胆汁淤积。

(四)肠肝循环特点

在新生儿，肠蠕动性差和肠道菌群尚未完全建立，而肠腔内β-葡萄糖醛酸酐酶活性相对较高，可将结合胆红素转变成未结合胆红素，再通过肠道重吸收，导致肠-肝循环增加，血胆红素水平增高。此外，胎粪含胆红素较多，如排泄延迟，也可使胆红素重吸收增加。

当饥饿、缺氧、脱水、酸中毒、头颅血肿或颅内出血时，更易出现黄疸或使原有黄疸加重。

【新生儿黄疸分类】

传统基于单个血清胆红素值而确定的所谓“生理性或病理性黄疸”的观点已受到了挑战。根据临床实际，目前较被接受的高胆红素血症风险评估方法是采用日龄(表6-6)或小时龄胆红素值分区曲线，又称Bhutani曲线(图6-10);根据不同胎龄和生后小时龄以及是否存在高危因素来评估和判断这种胆红素水平是否属于正常或安全，以及是否需要治疗(光疗)干预(图6-11)。所谓高危因素指临床上常与重症高胆红素血症并存的因素，高危因素越多，重度高胆红素血症机会越多，发生胆红素脑病机会也越大；新生儿溶血、头颅血肿、皮下淤血、窒息、缺氧、酸中毒、败血症、高热、低体温、低蛋白血症、低血糖等即属于高危因素。

(一)生理性黄疸( physiological jaundice)

也称为非病理性高胆红素血症(non-pathologic hyperbilirubinemia)。人类初生时胆红素产量大于胆红素排泄量，在我国几乎所有足月新生儿在生后早期都会出现不同程度的暂时性血清胆红素增高。表6-6显示了我国足月新生儿初生第1至第7日血清总胆红素浓度。

生理性黄疸是排除性诊断，其特点为:①一般情况良好;②足月儿生后2~3天出现黄疸，4~5天达高峰，5~7天消退，最迟不超过2周；早产儿黄疸多于生后3~5天出现，5~7天达高峰，7~9天消退，最长可延迟到3~4周；③每日血清胆红素升高<85umol/L(5mg/d)或每小时<0.5mg/d；④血清总胆红素值尚未超过小时胆红素曲线(Bhutan曲线)的第95百分位数，或未达到相应日龄、胎龄及相应危险因素下的光疗干预标准(见图6-11)。

(二)病理性黄疸( pathologic jaundice)

病理性黄疸（pathologic jaundice）又称为非生理性高胆红素血症(non-physiological hyperbilirubinemia)。病理性黄疸相对生理性黄疸而言是血清胆红素水平异常增高或胆红素增高性质的改变，某些增高是属于生理性黄疸的延续或加深，而更重要的是要积极寻找引起其增高的原发病因，及时干预，预防胆红素脑损伤的发生。出现下列任一项情况应该考虑有病理性黄疸：①生后24小时内出现黄疸；②血清总胆红素值已达到相应日龄及相应危险因素下的光疗干预标准(见图6-11)，或超过小时胆红素风险曲线的第95百分位数(见图6-10)；或胆红素每日上升超过85μmol/L(5mg/dl)或每小时>0.5mg/dl；③黄疸持续时间长，足月儿>2周，早产儿>4周；④黄疸退而复现；⑤血清结合胆红素> 34μmol/L(2mg/dl)。

病理性黄疸根据其发病原因分为三类。

1. 胆红素生成过多 因过多红细胞的破坏及肠-肝循环增加,使胆红素增多。

(1)红细胞增多症:即静脉血红细胞>6×102/L,血红蛋白>220gL,血细胞比容>65%。常见于母-胎或胎-胎间输血、脐带结扎延迟、宫內生长迟缓(慢性缺氧)及糖尿病母亲所生婴儿等。

(2)血管外溶血:如较大的头颅血肿、皮下血肿、颅内出血、肺出血和其他部位出血。

(3)同族免疫性溶血:见于血型不合如ABO或Rh血型不合等,我国ABO溶血病多见。

(4)感染:细菌、病毒、螺旋体、衣原体、支原体和原虫等引起的重症感染皆可致溶血,以金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌引起的败血症多见。

(5)肠-肝循环增加:先天性肠道闭锁、先天性幽门肥厚、巨结肠、饥饿和喂养延迟等均可使胎粪排泄延迟,使胆红素重吸收增加。

(6)母乳喂养与黄疸:母乳喂养相关的黄疸(breast feeding-associated jaundice)常指母乳喂养的新生儿在生后一周内，由于生后数天内热卡和液体摄入不足、排便延迟等，使血清胆红素升高，几乎2/3母乳喂养的新生儿可岀现这种黄疸；患儿可有生理性体重下降显著及血钠增髙；黄疸常可通过增加母乳喂养量和频率而得到缓解，母乳不足时也可以添加配方奶。该类黄疸不是母乳喂养的禁忌。

母乳性黄疸(breast milk jaundice)常指母乳喂养的新生儿在生后1~3个月内仍有黄疸，表现为非溶血性高未结合胆红素血症，其诊断常是排除性的。母乳性黄疸的确切机制仍不完全清楚；有研究表明部分母亲母乳中的β-葡萄糖醛酸酐酶水平较高，可在肠道通过增加肠葡萄糖醛酸与胆红素的分离，使未结合胆红素被肠道再吸收，从而增加了肝脏处理胆红素的负担；也有研究提示与肝脏UGT酶基因多态性有关。母乳性黄疸一般不需任何治疗，停喂母乳24~48小时，黄疸可明显减轻，但一般可以不停母乳；当胆红素水平达到光疗标准时应给以干预。

(7)红细胞酶缺陷：葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)、丙酮酸激酶和已糖溦酶缺陷均可影响红细胞正常代谢，使红细胞膜僵硬，变形能力减弱，滞留和破坏于单核-巨噬细胞系统。

(8)红细胞形态异常：遗传性球形红细胞增多症、遗传性椭圆形细胞增多症、遗传性口形红细胞增多症、婴儿固缩红细胞增多症等均由于红细胞膜结构异常使红细胞在脾脏破坏增加。

(9)血红蛋白病：a地中海贫血，血红蛋白F-Poole和血红蛋白Hasharon等，由于血红蛋白肽链数量和质量缺陷而引起溶血。

(10)其他：维生素E缺乏和低锌血症等，使细胞膜结构改变导致溶血。

2. 肝脏胆红素代谢障碍 由于肝细胞摄取和结合胆红素的功能低下，使血清未结合胆红素升高。

(1)缺氧和感染:如窒息和心力衰竭等，均可抑制肝脏UDPGT的活性。

(2)Crigler-Najjar综合征：即先天性DPGT缺乏。Ⅰ型属常染色体隐性遗传，酶完全缺乏，酶诱导剂，如苯巴比妥治疗无效。生后数年内需长期光疗，以降低血清胆红素和预防胆红素脑病；该病临床罕见，患儿很难存活，肝脏移植可以使UDPGT酶活性达到要求。Ⅱ型多属常染色体显性遗传，酶活性低下，发病率较I型高；酶诱导剂，如苯巴比妥治疗有效。

(3)Gilbert综合征：是一种慢性的、良性高未结合胆红素血症，属常染色体显性遗传。是由于肝细胞摄取胆红素功能障碍和肝脏UDPGT活性降低所致。其UDPGT活性降低的机制是在基因启动子区域TA重复增加，在我国人群常见基因外显子G71R基因突变，导致酶的活力降低。Gilbert综合征症状轻，通常于青春期才有表现；在新生儿期由于该酶活力降低，致肝细胞结合胆红素功能障碍而表现为高胆红素血症。当UDPGT基因突变和G-6-PD缺乏、ABO血型不合等同时存在时，高胆红素血症常更为明显。

(4)Lucey-Driscol综合征：即家族性暂时性新生儿黄疸。某些母亲所生的所有新生儿在生后48小时内表现为严重的高未结合胆红素血症，其原因为妊娠后期孕妇血清中存在一种性质尚未明确的葡萄糖醛酸转移酶抑制物，使新生儿肝脏UDPGT酶活性被抑制。本病有家族史，新生儿早期黄疸重，2~3周自然消退。

(5)药物：某些药物如磺胺、水杨酸盐、维生素K3、吲哚美辛、毛花苷丙等，可与胆红素竞争Y、Z蛋白的结合位点，影响胆红素的转运而使黄疸加重。

(6)先天性甲状腺功能低下：甲状腺功能低下时，肝脏UDPGT活性降低可持续数周至数月；甲状腺功能低下时还可以影响肝脏胆红素的摄取和转运；经甲状腺素治疗后，黄疸常明显缓解。

(7)其他：脑垂体功能低下和21-三体综合征等常伴有血胆红素升高或生理性黄疸消退延迟。

3. 胆汁排泄障碍 肝细胞排泄结合胆红素障碍或胆管受阻，可致高结合胆红素血症，如同时有肝细胞功能受损，也可伴有未结合胆红素增高。

(1)新生儿肝炎：多由病毒引起的宫内感染所致。常见有乙型肝炎病毒、巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、肠道病毒及EB病毒等。

(2)先天性代谢缺陷病：α1-抗胰蛋白酶缺乏症、半乳糖血症、果糖不耐受症、酪氨酸血症、糖原累积病Ⅳ型及脂质累积病(尼曼匹克病、高雪病)等可有肝细胞损害。

(3)Dubin-Johnson综合征：即先天性非溶血性结合胆红素增高症，较少见。是由肝细胞分泌和排泄结合胆红素障碍所致，可出现未结合和结合胆红素增高，临床经过良性。

(4)肠道外营养所致的胆汁淤积：在新生儿监护病房中，常见于极低体重儿长期接受全肠道外营养，包括使用脂肪乳剂，岀现胆汁淤积，使血清结合胆红素增高，同时可伴有肝功能损害；上述情况般随肠道外营养的停用而逐渐缓解。

(5)胆道闭锁：由于先天性胆道闭锁或先天性胆总管囊肿，使肝内或肝外胆管阻塞，使结合胆红素排泄障碍，是新生儿期阻塞性黄疸的常见原因。在新生儿胆道闭锁，其黄疸可在2~4周岀现，大便逐渐呈灰白色，血清结合胆红素显著増髙。胆汁黏稠综合征是由于胆汁淤积在小胆管中，使结合胆素排泄障碍，是新生儿期阻塞性黄疸的常见原因。在新生儿胆道闭锁，其黄疸可在2~4周出现，大便逐渐呈灰白色，血清结合胆红素显著增高。胆汁黏稠综合征是由于胆汁淤积在小胆管中，使结合胆红素排泄障碍，也可见于严重的新生儿溶血病；肝和胆道的肿瘤也可压迫胆管造成阻塞。对于新生儿胆道闭锁，早期诊断和干预很重要；在生后60天内做引流手术者效果较好，否则后期由于胆汁性肝硬化的发生而造成肝脏不可逆的损伤。引流手术无效者，肝脏移植是治疗选择。

【高胆红素血症的风险评估与管理】

黄疸是新生儿早期常见的现象，适度的胆红素水平有一定抗氧化作用，对机体是有益的；但过高的胆红素血症可造成神经系统永久性的损害和功能障碍。在诊治过程中既要及时发现有风险的高胆红素血症并进行及时治疗，又要避免对未达到风险程度的生理性黄疸进行过多的干预。新生儿高胆红素血症所致的神经系统损伤是完全可以通过早期对有风险的胆红素水平进行干预，如光疗法(见本章第十节)而避免脑病的发生，但遗憾的是我国目前胆红素脑病仍时有发生；因此，极有必要对新生儿早期的胆红素水平进行风险评估和系统管理。

新生儿高胆红素血症的峰值在生后5~7天，而绝大多数健康足月儿在此时已从产科出院因此，应该对产科出院前后所有新生儿进行胆红素水平的系统检测和随访。目前常用的方法是小时胆红素风险评估曲线(Bhutani曲线)(见图6-10)；该曲线将相应日龄的胆红素水平以第40、75和95百分位数，划分为低危、低中危、高中危和高危4个区域，同时结合是否存在新生儿溶血、头颅血肿、皮下淤血、窒息、缺氧、酸中毒、败血症、高热、低体温、低蛋白血症、低血糖等高危因素分析判断；一般对血清总胆红素超过第95百分位数者进行干预。

根据小时胆红素风险评估曲线，对产科出院新生儿进行血清或经皮胆红素测定随访：①对于生后48小时内出院的新生儿，应进行2次随访，第一次在24~72小时，第二次在72~120小时；②生后72~120小时内出院的新生儿，应在出院后2~5天内随访；③对于存在风险因素的新生儿，应多次随访；而无风险因素的新生儿，可延长随访时间间隔；④结合出院前胆红素值及所在危险区域，制订合适的随访计划。

【高胆红素血症的治疗】

详见本章第十节【新生儿溶血】。