143 PD-1/PD-L1 相关药物
PD-1：程序性死亡蛋白1，PD-L1是PD-1的受体。
已发布的PD-1的药物：
百时美施贵宝公司研发的Nivolumab（商品名Opdivo，欧迪沃，O药
默沙东公司研发的Pembrolizumab（商品名Keytruda，K药
已发布的PD-L1的药物：
罗氏公司研发的Atezolizumab（商品名Tecentrip，
这些药适用的病症：
晚期非小细胞肺癌
黑色素瘤
晚期肾癌
头颈鳞癌
霍奇金淋巴瘤
具体的O药对应病症
治疗黑色素瘤脑转移、胃癌、膀胱瘤或上尿路肿瘤、食管癌或胃食管交界处癌、肝细胞癌、恶性胶质瘤等
K药：
包括霍奇金淋巴瘤、晚期肝癌、晚期胃癌或胃食管交界处癌、三阴性乳腺癌等。
PD1：程序性死亡蛋白1 ；PDL1是PD1的受体
在介绍PD1/PDL1之前，首先进行背景介绍，帮助大家理清思路，从而更好的理解PD1/PDL1抑制剂的作用原理，从而明白PD1/PDL1免疫疗法。
1.一个中心——T细胞
机体：激活T细胞对肿瘤细胞进行攻击
肿瘤：抵制T细胞，想方设法保命
T细胞是免疫疗法的核心，它承担着细胞毒性功能的大部分责任，因此当病人出现肿瘤时，T细胞拥有巨大的能量。一方面T细胞可以对肿瘤进行攻击，或保持缄默，让肿瘤继续繁殖，因此肿瘤细胞在扰乱T细胞攻击方面有“巨大的进展”。
一般而言，免疫抑制是癌症治疗过程中最大的难题，因为癌症细胞和肿瘤微环境能够表达受体，从而限制免疫系统对肿瘤的攻击。
通过靶向免疫抑制检查点受体——细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白（CTLA4）或程序性死亡蛋白（PD1）及其配体（PDL1，PDL2），来抵抗肿瘤微环境的免疫抑制作用。
为了排除了机体自身免疫，免疫系统进化出多种“预防机制”，它以免疫检查点的形式表现出来，免疫检查点降低了自身免疫的概率，在免疫激活过程中保护正常组织免受损伤。 免疫检查点——CTLA4或PD1及其配体（PDL1，PDL2），它们可以使激活的T细胞失去效应功能。
免疫检查点抑制剂可以使原本失去效应活性的T细胞重新被激活，发挥攻击作用。明白了这个概念之后，PD1/PDL1免疫疗法就不难理解了。
2. CTLA4和PD1的“兄弟情”
在了解PD1之前，我们不能忽视它的老大哥——CTLA4。细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA4）是第一个被鉴定的抑制受体，它主要位于T细胞上并参与抑制T细胞效应。
CTLA-4与B7的结合能够有效阻断T细胞与APC的相互作用，从而抑制T细胞的激活。这一发现意味着：CTLA-4的活性一旦被人为抑制，则能够让T细胞充分地激活，这对于肿瘤免疫反应具有正面的调控作用。
因此，CTLA4只能促进持续的免疫反应。百时美施贵宝公司研发的CTLA4抑制抗体，于2010年获得了FDA批准的ipilimumab（贸易名称耶沃伊）用来治疗黑色素瘤，这是首个FDA批准用于免疫检查点封锁的药物。
总的来说，CTLA4的封锁并没有达到最初的预期，因为缺乏明显的肿瘤衰退和未明确的客观临床反应。但这是对免疫检查点封锁的最初尝试，为靶向pd1/pdl1的治疗方法铺平了道路。
与CTLA4不一样的是，PD1位于成熟T细胞和外周组织，能够调控肿瘤组织内T细胞的活性，而CTLA4只有在APC提呈抗原之后才会在T细胞上表达，这使得PD1具有更高的临床疗效。
2. PDL1与PD1是一对“情侣“
PD1位于T细胞，能够与基质细胞中的PDL1结合，两者结合后使T细胞失去攻击癌细胞的能力。PDL1与PD1的结合作为介导T细胞活化的共抑制信号，抑制T细胞的杀伤功能，对人体免疫应答起到负调节作用。
在正常细胞中，PD1的激活使T细胞失去攻击能力，它在减轻由于慢性感染引起的组织损伤方面起着重要作用，这种机制是为了保护机体在炎症状态时免受不必要的组织损伤。
然而肿瘤，再一次，将这种机体免疫保护机制用于自身的生存。因为肿瘤细胞能够上调PD1配体（PDL1和PDL2）的表达，PDL1是癌症细胞使用的主要的PD1配体，PDL1与PD1的结合导致肿瘤浸润淋巴细胞的失去杀伤能力，从而导致肿瘤生长不受抑制。PDL2也在肿瘤中表达，如B细胞淋巴瘤和霍奇金氏病，但PDL2在患者生存中扮演的角色并不像PDL1那么重要。
3. PDL1/PD1抑制剂
PDL1/PD1的结合，使T细胞失去杀伤能力，因此破坏PDL1/PD1之间的相互作用，在释放免疫系统对癌细胞的杀伤力方面展现出巨大的潜力。要想破坏PDL1/PD1这对小情侣带来的负面影响，我们只需攻破其中一个即可。
基于这种原理，Nivolumab和Pembrolizumab两种抗PD1单克隆抗体应运而生，它们能够抑制PD1/ PDL1的相互作用，从而使T细胞对靶标进行攻击。Nivolumab是靶向PD1的人类单克隆抗体，Pembrolizumab则靶向PDL1。
FDA于2014年12月14日批准了Nivolumab对未切除（免疫手术）和转移性黑色素瘤的治疗。与传统化疗相比，Nivolumab展现出更好的疗效（73%VS 42%）并且副作用明显降低（11% VS 18%），这种重大突破使PD1免疫抑制剂成为治疗晚期黑色素瘤的一线疗法。同年9月4日，FDA批准了Pembrolizumab用于治疗黑色素瘤患者。
PD1/PDL1免疫抑制剂展示了前所未有的超过15种癌症类型的临床疗效，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、肾细胞癌（RCC）、膀胱癌和霍奇金淋巴瘤。
4. PD1/ PDL1免疫抑制剂的副作用
尽管免疫抑制剂的治疗给癌症的治疗带来了新的希望，然而这些药物的毒性引起了人们的关注。
由于免疫抑制剂治疗是通过利用机体自身的免疫系统杀伤肿瘤，能够解除免疫系统的抑制状态，因此免疫检查点抑制剂的相关不良事件包括几乎所有的器官。
在炎症过程中，PDL1对于维护免疫抑制的环境是至关重要的，任何由干扰素激发的组织都会表达PDL1来减轻T细胞在炎症过程中所造成的损伤。如果对病人使用PDL1抑制剂，会使系统的免疫抑制失效，这增加了肿瘤周边炎症损伤的可能性。
PDL1抑制剂组成的治疗会导致副作用和自体免疫事件的发生率更高，而PD1抑制剂主要影响T细胞，因此不会使身体发生不必要的自体免疫事件。免疫和非免疫细胞都具有表达PDL1的能力，PDL1无处不表达的潜力是理解PD1和PDL1抑制剂之间安全性差异的关键。
