道高一尺,魔高一丈:(十)放下屠刀
我想从头捋一捋,也许我们能从来路的轨迹中发现些什么?
我们从霉菌的代谢物中发现了其对细菌的一种拮抗现象,于是有了抗生素这条线。人们还通过染料发现了另外一种化学毒物,也可以对细菌有杀伤作用;后来人们又从动物的皮肤分泌物中找到了一种溶菌酶也可以对抗细菌,只不过这个对致病菌并没有什么作用;有些人则从土壤中找各种其他细菌的分泌物来制服一些致病微生物。
好像就这几条路了,总结一下也就三条。第一个是寻找微生物的拮抗作用,不管你从哪里找微生物;第二个就是从动物的体液中寻找抗菌物质,因为那是动物自身的一个屏障。第三个则是找有毒的化学物质,来毒害微生物。这三条路中我们走了第一条和第三条,第三条很早就不太符合要求了,因为它毒副作用实在是太大了。第一条面临着是耐药性的挑战,似乎也走不下去了。如果重头选路,可以试试走第二条路,借助自身的细菌防御屏障来寻找克敌制胜的法宝。
其实,我们细细的想想,这三条路都没有被我们走完。我们完全还可以转念一想,再想出另外的小策略来加以应对。比如最开始就被否决的第三种化学毒物。我们现在对化学结构的分析和对化合物的改造合成,早已不是当年的那个很low的水准了,我们目前的化学工艺,完全可以自我改造某种毒物,使其对微生物的杀灭作用存在,而对人类细胞的伤害最小。当然,我们面临这条路的终点将是和耐药性一样的终点,我觉得这种神奇的生物既然具备着某种长期存活适应环境的能力,势必对这些毒物也会想出很多对付的办法来。我们最后可能还会甘败于下风。
胜算几乎没有。
对于第二种,其实是很有研究的!动物自身对细菌的屏障作用。可能受限于当时的条件和技术,让1921年发现溶菌酶的弗莱明没办法有什么作为,所以他只能像等待着青霉素十年之后被发现的一样的等待着技术成熟的那天对溶菌酶的利用。当然现在的技术很先进了,是不是可以研究一下先进的动物防御细菌屏障是怎么起作用的,从这里面找到攻克或者防御细菌的良好手段呢?我想微生物学家,医学家们肯定早就开始了研究,他们不光研究这一种屏障,他们还会研究进入屏障的细菌是怎样被机体的免疫力一点点干掉的,这个途径似乎是一条极其智能的选择,让我们在被感染后可以很快的通过一种渠道来调动自己的免疫力将其杀死,而不是通过注入一种杀灭细菌的药物来帮助机体懒惰怠工。我们通过这种动员是不是也会练就出机体抓坏人的本领呢?是不是在微生物强大的同时,我们机体也会因此而锻炼的异常强大,使得这些微生物们没有办法嚣张。这个“你强我也强”的智能机制,似乎可以成为人们选择对抗细菌的一个好办法。
前提就是要在合适的时候调动起机体的免疫力来,应对这一切。不能太早,太早就有些兴师动众,杀鸡用牛刀;太晚则恐怕无法控制势头,悔之又晚矣。所以,把握这个恰当的时机很重要。或者说为人类像注入疫苗一样的注入一种永久免疫调节剂,将人类的免疫水平调整到一个合适的大小,足以应对外伤入血的细菌的繁殖,足以应对肺部细菌的感染。这可能是人类对付细菌的一个可以期待的途径。
至于抗生素这个途径,我想永远都只是暂时的,如果人类幸运,我将无法看到抗生素对全体细菌无效的那天。不管人们现在怎样研究细菌对抗生素耐药性产生的分子机制?不管怎样研究细菌的独特生物膜构造是怎样导致其对抗生素的独特屏蔽作用和组合式打击的?我们都将被细菌牵着鼻子走,我们始终是问题导向性的追赶式研究,永远都是一个亡羊补牢的马后炮。细菌一转身,我们就用上几十年来研究怎么对付它的转身。等到研究明白了,有了办法,细菌再一转身,我们又要研究好久。我们始终处于被动,最后在我们的追赶中,终有一天我们会消耗完我们现在所争取到的时间。所以,抗生素耐药机制的昙花一现只能起到短暂的控制,无法做到根除或者成为一种相对稳定的处理方法。
那我们怎么办呢?别着急,现在已经有太多太多的人正在利用微生物拮抗的现象来解决微生物自己的过度繁殖问题。其实微生物问题,主要可以用数量种类的失衡来解释。血液里本来没有细菌,结果因为外伤细菌进入了血液,而白细胞如果不能及时的将这些“种子”干掉,那么一旦这些“种子”在血液中繁殖后,白细胞就更没有那么多的兵力加以干预了,结果造成了血液中一种或者几种细菌数量的失衡,最后引发恶果。而在肠道里呢?自然就存在着数量庞大的细菌,有的人曾经计算过,说是把肠道的细菌都拿出来用碗装,可以装满满两大碗,也就是两三斤的样子,所以足见肠道细菌之多。
这些细菌其实在帮助人类完成很多很多活动,并且参与到人类的代谢中来。我们没有办法离开细菌而单独存在,这就是我们永远都无法消灭细菌的终极逻辑所在。如果我们肠道没有细菌,那么我们甚至连一点点食物都无法消化分解,没有细菌肠道就无法将营养吸收进我们的血液,我们也就没办法从环境中获得新的能量来源,我们虽然不至于感到饥饿,但是胃里面的饱胀感对我们的生存没有丝毫的意义,我们会因为胃中都是食物自觉很撑,却被没有微生物的肠道活活饿死。所以是细菌帮助我们完成新陈代谢,吐故纳新的过程,它们就像我们的佣人一样,帮我们完成各种不可替代的分解合成运输的工作,它们帮助我们分解我们的消化酶分解不了的东西,同时也可以帮助我们合成人类需要的营养物质,依靠着这些细菌,我们才能够健康无忧的活着,我们才成为了我们自己。
这么重要的细菌怎么会成为我们的敌人呢?我们都会纳闷。
其实这很容易解释,我们的肠道会有各种各样的细菌,它们有那些永远对人体都是有益的好细菌,也有那些偶尔会干一些坏事的机会性细菌,还有一些呢?就完全是坏蛋的坏细菌。可是正常情况下这三种细菌是同时存在的,好细菌的数量优势带走了大量的营养物质,并控制着坏细菌的增殖。而那种机会致病菌则不会在人体免疫力和身体综合状况良好的时候出来惹事,它只会挑选人体免疫力较差的时候,才出来兴风作浪。如果因为某种因素,让好细菌无法完成这种制衡了,于是机会致病菌和坏的细菌就大量繁殖,最后占据了优势,在你的肠道产生毒素,让你肠道的吸收功能变差,让毒素进入血液导致你的发热,让你拉肚子,让你产生各种食欲不振,浑身无力的症状。这样你就生病了。于是经过食物摄入,你可能会吃进去很多有益的细菌,从而扭转了这种平衡。或者就是吃了一些抗生素,把这种坏的细菌杀掉一部分,然后这些有益菌就顺势生长起来,等到它们达到第二次平衡的时候,你的疾病也就痊愈了。所以,你看你的疾病或者说是细菌感染,其实就是一种体内的菌群种类和数量的失调。
我们用一个相对较大但是很简单的神态系统来解决这个问题。每种细菌和每种细菌之间都有着对应的联系,它们要么是朋友要么是敌人,总之它们之间有着联系。朋友间会互相争夺有效的生存资源,敌人间则会产生互相抗衡的应战手段。要么产生某种毒素,要么把对方的生命原料抢过来自己用,或者就是产生一种假原料,骗对方吃下去结果自己把自己骗死了。我相信各种细菌之间都会产生这样或者那样的联系,它们的世界里是存在着一种草——羊——狼的简单食物链的,我们的目标就是找到各种细菌数量和种类上的对应关系,并根据我们掌握的情况找到微生物间保持平衡的一些基本法则。然后我们通过先进的仪器来经过计算得到你的这种疾病状态是那种细菌失调多少导致的,这样我们就可以将这种缺少了的细菌经过合适的途径,以最为恰当的数量放到你的身体相应部位,通过这些细菌的相生相克的复杂系统完成这种复杂状态下混乱的自然转复。我们只是做了很简单的一个干预,就将生态重新恢复了平衡。
其实,这种做法目前已经实施,只不过实施起来有些粗糙。有一种很难治疗的肠炎,叫做艰难芽孢梭菌肠炎,致死率为100%,有很多科学家就受这种思路的启发,用健康人的粪便给病人灌肠,结果健康人的细菌成功的帮助病人的肠道建立起了一个相对稳定的微生态系统,最后成功遏制住了致病细菌的蔓延和扩散。后来人们又用这种方法进行了很多研究,包括做一些细菌药片。人们甚至在想,将瘦人的细菌移植到胖人的肠道里,那么就会将胖瘦颠倒。
总之,奇思妙想的人们慢慢地会在粗糙中慢慢找到定性和定量的精准移植办法,从而达到个体化治疗的目的。这并不是一个遥远的梦,目前已经可以测定肠道中菌群的数量和种类了。下一步就是找到各种细菌间的相互影响,绘制出一张微生态的相互制约图来,然后再效仿几个有效的稳态生态系统来,这样就会有更多的参考案例,慢慢的就会知道一个人这几种菌群失调导致了这种疾病,要用什么样的细菌用多少就可以把这个细菌的数量重新约束回正常的范围,重新达到一个稳定的状态。那时人类治疗细菌感染的途径就会又突破一大截。
这种方法有什么好处呢!我们似乎参透了微生物之间的自然法则,利用这种法则完成了微生物间的制衡,这样的方法似乎是自然界现在的比较智能的一种调节法则。对于活生生的东西我们利用活生生的东西去制衡它,如果细菌因为一种受不了一种细菌的制约而想进化造反的话,那也没什么关系,因为其它细菌也是活的,它们也会跟着进化,就像兔子怕被吃掉就拼命的进化双腿的肌肉一样,让自己的奔跑速度变得更快;可是狼也不是吃干饭的呀,兔子跑的快了,自己不跟着跑快点,就会饿死,于是也去进化出更加迅捷的双腿来。所以你看,对于大家都是活生生的种群来说,一个物种的变化将带来的是整个物种的变化,这种共同进化的趋势最后还是会趋向一种稳态。不管是个体还是群落,大家同在一个圈子里,也就很容易产生制约的关系。我们人类只是做一个维持秩序的保安,让这些微生物在相互制约中,被我们征服。
这种对付微生物的理论是不是要更加高级一些呢?
如果这种预言真的可以实现,我们下回再去医院看医生的时候,比如我的手指不小心被割伤了,细菌进入了我的血液,看医生时手指已经肿胀,而且我也在发高烧。这种情况下,医生不再是给我开一剂抗生素,而是抽一点我的血液,然后再分析一些我肠道的细菌种类和数量,最后根据他们发现的微生物稳定状态的设定,帮我制定出一个具体该服用那种细菌多少量的治疗方案。他们让我喝下某家现在的制造抗生素的公司制造的酸奶,我把这些酸奶按照要求喝下去,这些细菌会自动到我了肠道去产生相应的抵抗细菌的药物,通过肠道吸收入血,然后就成功避免了一个败血症的发生。
这一天该会有多么神奇呀!
到那时候,抑郁症可以通过喝酸奶来解决,失眠可以,甚至胖瘦都可以通过改造自己的肠道菌群来实现。那一天的到来将开启人类迈向新纪元的征程,那时候人们思考问题的方式似乎都会发生大范围的转变。人们已经不那么好斗心盛,总想着人定胜天了。那时候的人们会成为自然规律的揭示者和利用者,站在上帝的角色上掌控者事物的变化。
对于这一天的到来,我们拭目以待。
自然界最讲究平衡,我们也最相信平衡,索性就做这个平衡的发现者和维护者吧!我们一味地用利器去追赶打压一种生物,势必会破坏某种并不为我们所知的生态平衡,到头来看似洋洋得意的我们,其实早已经注定成为了失败者。我们尽量地去发现规律,然后作为自然的一员,用最为公正的方式去维护这样一种平衡,只有这种平衡可能成为我们的救赎。让我们在这个世界生存的更长久。
统治世界两亿年的恐龙文明已经灭绝,而微生物的文明从来就没有中断过,我们是不是可以猜想是恐龙文明的某种类似于发明抗生素的行为威胁到了微生物们,让它们觉得是时候灭绝这种物种了,于是风卷残云般,将其收拾的利利索索。从此一个文明就这样神奇的消失了。我们是不是可以这样理解,是抗生素文明加速了恐龙文明的灭亡呢?当然,这一切的一切都只是猜想,我没有任何证据。
只是这样的想像让我们意识到了应用抗生素的严重性,昔日的恐龙换成了今日的我们,我们能不能把握这种平衡的尺度,我们能不能找到一种新的办法来与这些细菌和谐相处呢?我想这在很大程度上将决定我们的未来。
微生物的问题还是留给微生物们自己解决吧,我们只要当好裁判就好。
文章的最后,我想用这样的一个故事做结。
解放军总院的前消化科主任杨云生,首次将粪菌移植技术应用到溃疡性结肠炎的治疗,效果非常好。他把第一篇文章发表在国内的一个中文期刊上。有人奇怪,这么重要的一个结果,发一篇《柳叶刀》不是绰绰有余吗?干嘛要发在尽是造假的中文期刊上呢?
“居里夫人获得诺奖的文章是用荷兰文写成的。”
全文完
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