解读Nature（上）丨蛋白质组学助力中国科学家发现肝癌精准治疗

曾经有一段时间，关于在中国实施一些生命科学大项目的事情是引发过一些争议的，这些项目中最引人关注的当属“国家蛋白质科学基础设施”。随着近些年来中国生命科学领域的快速发展与进步，一大批研究蛋白质和蛋白质复合物相关结构与功能的高水平成果大量涌现，批评声慢慢在消失。前不久（2018年11月29日），蛋白质科学研究（北京）国家重大科技基础设施也顺利通过国家验收，其在蛋白质组学领域的综合技术能力被评定为国际领先，且已建成国际化生命科学大数据中心。然而，关于蛋白组学的研究中心过去受到的批评还是有一些，说的直白一些可能是因为国内蛋白组学领域没有发表所谓的CNS论文。2019年2月28日，由贺福初院士团队、钱小红教授团队联合复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队等完成的关于早期肝细胞癌蛋白质组研究成果在Nature上发表，文章首次描绘了早期肝细胞癌的蛋白质组表达谱和磷酸化蛋白质组图谱，发现了肝癌精准治疗的新靶点，该研究或将开启蛋白质组学驱动的精准医学新时代。鉴于该成果的重要标志性意义，BioArt特别邀请到了长期从事蛋白质组学相关研究工作的西湖大学特聘研究员郭天南博士做系统深入点评，以飨读者！

肝癌由于预后差、死亡率高、不易早期诊断等特征，也常被称为“癌中之王”（一般认为是胰腺癌）。肝癌是对各种组织学上不同类型的原发性肝脏肿瘤的统称，主要包括肝细胞癌、肝内胆管癌、肝母细胞癌、胆管囊腺癌等。其中，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）占绝大部分，约占原发性肝癌的90%左右。

中国是肝病大国，同时也是肝癌大国。据统计，全球每年约有70万例左右的新发肝癌病人，其中35万例以上在中国。虽然手术治疗在早期可能是有效的，但5年总生存率只有50-70%。针对这群预后较差的早期肝癌患者，目前仍缺少有效的靶向治疗手段。因此，基于中国国情，寻找肝癌精准治疗的新靶点具有十分重要的现实意义。

2019年2月28日，军事科学院军事医学研究院生命组学研究所、国家蛋白质科学中心（北京）、蛋白质组学国家重点实验室贺福初院士团队、钱小红教授团队联合复旦大学附属中山医院樊嘉院士团队等开展的早期肝细胞癌（early-stage hepatocellular carcinoma）蛋白质组研究成果在Nature上以Proteomics identifies therapeutic targets of early-stage hepatocellular carcinoma为题在线发表，文章首次描绘了早期肝细胞癌的蛋白质组表达谱和磷酸化蛋白质组图谱，发现了肝癌精准治疗的新靶点。

该研究根据101例早期肝细胞癌患者癌症组织及配对癌旁组织样本的蛋白质组数据，将目前临床上认为的早期肝癌患者，分成三种蛋白质组亚型（S-I, S-II, S-III），而不同亚型的患者具有不同的预后特征，术后应采取不同的治疗策略。其中S-I亚型的肝细胞癌患者仅需手术，要防止过度治疗；S-II亚型的肝细胞癌患者则需要手术加其他的辅助治疗，而S-III亚型的肝细胞癌患者占入组人群的30%，术后发生复发转移的危险系数最大，可谓是最后的“硬骨头”。

研究人员首先在S-III亚型的蛋白质组数据里发现，胆固醇代谢通路发生了重编程。早期肝癌患者在血胆固醇浓度无明显升高的情况下，细胞内与胆固醇稳态相关的关键蛋白，除了大家熟知的与肿瘤关系密切的甲羟戊酸途径的关键酶HMGCR，还有更多的关键蛋白，包括承担LDL源胆固醇摄取（LDLR）、胞内转运（NPC1）、酯化(SOAT1)及胆汁酸代谢(CYP7A1)的关键蛋白及调控胆固醇稳态的转录因子（SCAP, SREBF2），均在肝癌细胞中显著上调，表明肝癌细胞内存在胆固醇稳态失调。

继而，研究团队发现在这些胆固醇稳态相关蛋白中，负责将胆固醇转变成胆固醇酯储存的甾醇O-酰基转移酶（Sterol O-Acyltransferase 1，SOAT1）其表达水平与肝癌患者较差的预后密切正相关。团队进一步证明，在系列肝癌细胞系中敲低SOAT1基因表达或用其小分子抑制剂处理系列肝癌细胞系，均可显著抑制其胞外胆固醇的摄入，进而减少细胞质膜上的胆固醇水平，使定位于细胞膜的与肿瘤发生发展密切相关的明星分子整合素家族的丰度显著下调，进而抑制肿瘤细胞的增殖和迁移。

接着，研究团队证明SOAT1的一种小分子抑制剂阿伐麦布（avasimibe）在肝癌患者的人源肿瘤异种移植(PDX)模型上表现出良好的抗肿瘤效果，从而以实验表明阿伐麦布有望成为治疗预后较差肝细胞癌患者的靶向治疗药物。最后，团队还惊喜地发现SOAT1的蛋白质表达水平在甲状腺癌、头颈癌、胃癌、肾癌和前列腺癌中均和患者的较差预后密切正相关，进而指出胆固醇代谢失稳与SOAT1的促癌机制很可能不是肝癌独有的，而是多类肿瘤中一种共性的恶变机制，因此，“靶向SOAT1可能为更多类型的肿瘤患者提供新的治疗方略”。

2014年6月10日，“中国人类蛋白质组计划（CNHPP）”在军事医学科学院召开第一次工作部署会。（来源：央视网新闻）

总的来说，这项工作是“中国人类蛋白质组计划”（ Chinese Human Proteome Project ，CNHPP，该计划于2014年启动）背景下的一项重要的标志性成果，或将开启蛋白质组学驱动的精准医学新时代。在这一研究的引领下，未来通过该手段或许会在不同种类的恶性肿瘤中寻找到更多合适的靶向治疗策略。

2018年11月29日，蛋白质科学研究（北京）国家重大科技基础设施的顺利验收

以上内容转自BioArt

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