药物基因组学与临床用药

二、遗传多态性

造成药物反应的个体差异除了与药物本身存在着质量问题，以及患者的生理、病理状态好坏有关，人们发现遗传因素也是造成个体差异的重要原因。

遗传多态性是指发生率等于或大于1%的常见遗传性变异，又称基因多态性。

药物的药理作用并不是由单亲决定，而是由多个不同基因编码的蛋白在药物代谢、分布、起效等几个方面相互作用产生的综合结果。

三、研究范围

从药效学上看，多数药物的作用靶点是蛋白质（包括受体、酶、离子通道等），它们都是相应的基因表达的产物。

蛋白质的表达和功能产生的直接或间接影响，可能是药物产生副作用的根本原因，这种变异能影响药物副作用的多少和严重程度。

四、研究方法

药物代谢酶多态性的表型分型是通过检测个体的代谢能力来间接分析其基因变异。

随着分子生物学研究技术的发展，出现了基因分型方法，通过提取受试者DNA而直接分析基因变异，可以快速、准确地诊断出有药物代谢或受体活性异常的个体，且结果终身不变。

（二）药物基因组学的研究内容

药物基因组学的研究内容主要包括药物代谢酶、转运蛋白和受体遗传多态性与合理用药的关系。

一、药物代谢酶的遗传多态性

不同的药物代谢酶可能对药物产生活化或灭活作用，因而对药动学及药理中的影响也是不同的。

氯吡格雷本身无活性，必须通过CYP2C19酶代谢转化为具有药效的活性代谢物，才能具有抗血小板凝集的作用。

CYP2C19慢代谢者使用氯吡格雷无效或效果欠佳，这样会造成这部分人在不明原因的情况下服用氯吡格雷后依然处于心脏病发作、卒中以及死亡的高风险中。

二、药物转运蛋白的遗传多态性

ABC转运体是一类分布较广、数目众多的跨膜转运体，大部分属于外排转运体，依靠三磷酸腺苷（ATP）水解和转运体中间物的磷酸化提供能量来逆浓度差运输底物。

三、药物作用受体或靶点的遗传多态性

5-羟色胺（5-HT）作为神经递质，需与5-羟色胺受体结合才能发挥正常的生理功能。

多巴受体是典型抗精神病药物的主要靶点，分为5种亚型：D1，D2，D3，D4，D5。

维生素K环氧化物还原酶是华法林的，主要中8点能够催化，环氧化维生素K生成生成还原性维生素K。

（三）药物基因组学在临床用药中的应用

与某一药物个体化治疗有关的基因包括：

（1）与药动学有关的酶及转运体的相关基因及表型

（2）药物作用的受体或靶点基因及其相关蛋白

（3）与疾病或疾病危险因素有关的特殊的体内过程

（4）由遗传多肽性造成的体内生理过程的个体差异