芯周刊·第4期 | 如何从不同角度解析免疫治疗的应答机制？看看这
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如何从不同角度解析免疫治疗的应答机制？看看这篇文章怎么说！
免疫检查点阻断（ICB）的抗肿瘤免疫疗法对可切除肿瘤治疗的主要优势包括：（1）连接肿瘤和引流淋巴结的淋巴管完整性得以保持，从而能够启动新的T细胞反应；（2）ICB诱导的肿瘤内T细胞扩增及其浸润边界可增强对肿瘤的局部控制；（3）免疫功能不会因之前的化疗和放疗治疗而受到影响，在头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中该疗法也表现出巨大的潜力。
本文研究者对接受PD-1单一抗体以及PD-1和CTLA-4联合抗体新辅助免疫治疗前后的HNSCC患者进行系统单细胞和深度TCR测序，对HNSCC患者的肿瘤浸润和循环系统免疫单细胞数据进行了深入的动力学分析，确定了治疗后显著性扩增的TCR克隆型（Tx-E TCRs），结合scTCR-seq数据发现治疗前这些扩增细胞特异性富集在ITGAE+CD8和Cycling CD8细胞群，与非扩增型T细胞相比，发现扩增型T细胞高表达组织驻留记忆T细胞（Trm）特异的基因，表明在早期新辅助免疫治疗过程中CD8 Trm通过促进CD8 T细胞与肿瘤细胞的粘附、诱导T细胞介导的效应功能，以及招募其他的免疫细胞群响应免疫治疗。在治疗2周后，活化的T细胞与克隆扩增的细胞显著性富集于同一个细胞群（CD38+CD8 细胞群）进一步流式分选血液中的细胞群，发现PD-1在该细胞群中高表达，然而只有PD-1+KLRG1-的CD8 T细胞频率与病理反应密切相关，该结果说明PD-1+CD8 T细胞分化状态对ICB响应的重要性。
总的来说该文章详细阐述了新辅助免疫治疗在早期肿瘤治疗中的免疫分子动态变化图谱，揭示了早期免疫应答中的关键Trm基因表达程序及血液循环系统在免疫治疗中的重要功能，为T细胞靶向免疫疗法、CAR-T细胞治疗及癌症疫苗开发提供新的理论指导。
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浙江大学医学院郭国骥/韩晓平团队再次发表重磅文章：小鼠发育及成熟细胞图谱
该团队继2018年在Cell 发表首个小鼠细胞图谱和2020年Nature 发表首个人类细胞图谱之后，再次利用自主研发的Microwell-seq高通量单细胞分析平台对小鼠胚胎发育及成熟的多个组织器官进行研究，包含胚胎期E10.5、E12.5、E14.5，出生后P0、P10、P21及6-10周，组织涵盖神经、呼吸、消化、循环、泌尿、生殖等系统。
该研究结合单细胞转录组数据建立了转录因子调控网络，识别谱系特异的和跨谱系共有的表达模式，文章中还结合已发表数据整合了无脊椎动物和脊椎动物的发育图谱，分析了跨物种的谱系共有调控元件，该研究提出谱系发育是一个转录混乱度逐渐下降，谱系特异性逐渐显现的过程，该研究的大量工作为理解哺乳动物的发育过程提供参考，同时为细胞命运决定研究提供新的见解。
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单细胞在研究中地位的跨越--从筛选到验证一网打尽
单细胞高分辨率区分静脉内皮和动脉内皮。内皮细胞是血管最内侧的组成细胞，在身体的各个组织器官中无处不在，很多BSL4高致病病毒能够侵染内皮细胞导致严重的血管病变，但其血管类型的侵染向性和分子细节并不清楚，研究血管内皮细胞的难点是其多样性，不同组织的内皮细胞在基因表达和功能上都有所不同。
本文作者开发了将多能干细胞快速高纯度分化动脉和静脉特异性内皮细胞的方法，并用单细胞转录组对纯度进行验证，体外功能实验和体内实验也验证了获得的动脉和静脉细胞的差异及形成三维血管能力，进一步采用病毒侵染分化的动脉和静脉细胞，确定了实验用的两种病毒通过EFNB2侵染动脉细胞的倾向性。
该工作开发了新的快速特异分化动脉和静脉内皮细胞的方法，为血管内皮相关疾病研究提供了新的手段，也为多能干细胞精细的定向诱导分化提供新的可能性。
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一个发生突变的单细胞如何演变为侵袭性肿瘤的呢？
美国加州大学Jonathan S. Weissman研究团队将基于单细胞RNA-seq的进化谱系示踪系统引入KP小鼠模型中，连续并全面监测了一个携带致癌突变的单细胞演变为侵袭性肿瘤的全过程，揭示罕见的亚克隆可以通过独特的转录程序驱动肿瘤扩张。此外，研究团队还发现肿瘤通过典型、独特的进化轨迹发展，干扰额外的肿瘤抑制因子可以加速肿瘤的进展。
该研究以前所未有的规模和分辨率重建了从单一转化细胞到复杂、侵袭性肿瘤群体的肿瘤演化全过程。
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scRNA+scATAC揭示体外分化人造血祖细胞过程中关键分子JUNB调控EHT
研究人员首先将hPSC向HPC分阶段分化体系中的三类细胞进行纯化，通过bulk多组学推断各阶段形式功能的转录因子，因为用于实验的HSPC是生血细胞（HEC）诱导形成的干细胞，HEC的特性直接影响HSPC的生成效率和是否具有移植重建能力及淋系分化潜能，因此作者采用scRNA-seq + scATAC-seq技术鉴定了体外分化产生的HEC群体，并将其与体内发育的HEC进行了转录组差异比较，发现体外生成的HEC增殖能力强，但动脉内皮基因表达不足，增强HEC的动脉内皮特征将有助于提高HPC的分化潜能。
结合bulk组学中的ATAC-seq和组蛋白修饰结果，研究发现转录因子JUNB的基因与MYB、RUNX1等重要造血调控转录因子类似，利用敲除和回补实验发现JUNB通过结合RUNX1、CD44调控内皮-造血转变（EHT）。
参考文献：
[1] Luoma AM, Suo S, Wang Y, Gunasti L, Porter CBM, Nabilsi N, Tadros J, Ferretti AP, Liao S, Gurer C, Chen YH, Criscitiello S, Ricker CA, Dionne D, Rozenblatt-Rosen O, Uppaluri R, Haddad RI, Ashenberg O, Regev A, Van Allen EM, MacBeath G, Schoenfeld JD, Wucherpfennig KW. Tissue-resident memory and circulating T cells are early responders to pre-surgical cancer immunotherapy. Cell. 2022 Jul 1:S0092-8674(22)00723-1. doi: 10.1016/j.cell.2022.06.018. Epub ahead of print. PMID: 35803260.
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[4] Yang D, Jones MG, Naranjo S, Rideout WM 3rd, Min KHJ, Ho R, Wu W, Replogle JM, Page JL, Quinn JJ, Horns F, Qiu X, Chen MZ, Freed-Pastor WA, McGinnis CS, Patterson DM, Gartner ZJ, Chow ED, Bivona TG, Chan MM, Yosef N, Jacks T, Weissman JS. Lineage tracing reveals the phylodynamics, plasticity, and paths of tumor evolution. Cell. 2022 May 26;185(11):1905-1923.e25. doi: 10.1016/j.cell.2022.04.015. Epub 2022 May 5. PMID: 35523183.
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